Chloramphenicol

Anwendungsgebiete

Hauptbehandlungsgebiete sind schwere, sonst nicht zu beherrschende Infektionskrankheiten wie Typhus, Paratyphus und bakterielle Meninginitis;^[19] ferner Pest, Fleckfieber, Ruhr, Diphtherie und Malaria. Zudem wirkt Chloramphenicol gegen Chytridiomykose, eine für Amphibien tödliche und hoch ansteckende Hautpilzerkrankung, die weltweit Amphibienpopulationen dezimiert.^[20][21]

Aufgrund der in seltenen Fällen als Nebenwirkung auftretenden, potentiell lebensbedrohlichen aplastischen Anämie sollte Chloramphenicol heute nur noch nach sorgfältiger Abwägung als Reserveantibiotikum angewendet werden, wenn andere Therapien ausscheiden.^[19] Auch von der topischen Anwendung wurde abgeraten.^[22] In Fertigarzneimitteln ist es überwiegend in Augentropfen und -salben zu finden. Auch in der Tiermedizin wird es vorwiegend topisch in Augen- und Nasentropfen oder bei Oberflächenpyodermien verwendet.^[23]

Die Anwendung von Chloramphenicol ist bei Lebensmittel liefernden Tieren gemäß der EU-Rückstandshöchstmengen-Verordnung für Lebensmittel tierischen Ursprungs in der Europäischen Union seit 1994 verboten.^[24]

Wirkweise und Struktur-Wirkungs-Beziehungen

Chloramphenicol ist ein Translationshemmer, wirkt also blockierend auf die Knüpfung der Peptidbindung, indem es reversibel an das katalytische Zentrum der Peptidyltransferase der 50S-Untereinheit der bakteriellen 70S-Ribosomen bindet und diese hemmt.^[25][26]

Untersuchungen an strukturverwandten Verbindungen haben gezeigt, dass dort kaum Verbesserungspotential besteht. Lediglich das natürlich vorkommende Stereoisomer ist antibiotisch wirksam. Die beiden Hydroxygruppen sind essentiell, eine Acetylierung führt zum Wirkungsverlust. Die Nitrogruppe kann zwar durch eine andere elektronenziehende Gruppe ersetzt werden (wie zum Beispiel im Thiamphenicol), in den meisten Fällen führt das aber zu einer verringerten Wirkung. Beim Austausch der Dichloracetylgruppe gegen eine Chloracetylgruppe bleiben etwa 40 % der Wirkung erhalten, mit einer Acetylgruppe geht die Wirkung weitgehend verloren. Austausch gegen eine Trichloracetylgruppe, Dibromacetylgruppe oder Tribromacetylgruppe ergibt eine ähnliche Wirksamkeit wie die der Ausgangsverbindung.^[27.1]

Pharmakokinetik

Chloramphenicol wird bei oraler Gabe schnell und vollständig resorbiert. Die Bioverfügbarkeit beträgt bei oraler Verabreichung 80 %, nach intramuskulärer Injektion 70 %. Die Plasmaproteinbindung liegt zwischen 50 % und 60 %. Die Plasmahalbwertszeit beträgt bei Erwachsenen mit normaler Leber- und Nierenfunktion 1,5–3,5 Stunden, bei Kindern und Jugendlichen 3–6,5 Stunden, bei Neugeborenen 24 Stunden oder länger. Die Elimination erfolgt zu 90 % über eine Konjugation an Glucuronsäure. Bei Erwachsenen mit gestörter Nierenfunktion verlängert sich die Plasmahalbwertszeit auf 3–4 Stunden, bei schweren Leberfunktionsstörungen auf 4,6–11,6 Stunden.^[28]

Chloramphenicol ist sehr gut lipidlöslich und penetriert in viele Körpergewebe und -flüssigkeiten.^[29] Es passiert die Plazenta- und die Blut-Hirn-Schranke. In der Cerebrospinalflüssigkeit werden hohe Konzentrationen erreicht und Chloramphenicol penetriert gut in viele Teile des Auges.^[29]

Verstoffwechselung

Chloramphenicol wird primär in der Leber glucuronidiert und dann über die Niere ausgeschieden.^[27][27.2] Durch Hydroxylierung der Dichloracetylgruppe und Abspaltung von Chlorwasserstoff kommt es zur oxidativen Dehalogenierung und Bildung eines Carbonsäurechlorids/Amids der Oxalsäure, das durch Hydrolyse in ein Amid der Oxalsäure umgewandelt wird.^[27.3] Das intermediär gebildete Carbonsäurechlorid kann durch Acylierung von Lysinresten Cytochrom-P450-Enzyme irreversibel hemmen.^[27.4] Durch Nitroreduktasen kann die Nitrogruppe bis zum Amin reduziert werden. Als Intermediate entstehen ein Radikalanion (das Sauerstoffradikale erzeugen kann) und ein Hydroxylamin (das als Methämoglobinbildner wirkt).^[27.5]

Manche Organismen können durch eine spezifische Acetyltransferase Chloramphenicol inaktivieren, indem sie an den beiden Hydroxygruppen je eine Acetylgruppe einführen. Hierdurch wird das Antibiotikum unwirksam, es bindet nicht mehr an Ribosomen.^[30]

Nebenwirkungen und Interaktionen

• Knochenmarksschädigung: dosisabhängig, reversibel (Restitutio ad integrum) – Störung der Erythropoese; dosisunabhängig kann eine irreversible Knochenmarksaplasie (aplastische Anämie) ausgelöst werden,^[29] Auftreten hier mit einer Verzögerung von 2–8 Wochen
• Grey-Syndrom^[29]
• neurotoxische Wirkungen^[29]
• Kontaktsensibilisierung bei topischer Anwendung
• allergische Reaktionen; anaphylaktische Reaktionen und generalisierte Urtikaria bei systemischer Anwendung
• Herxheimer-Reaktion
• Interaktionen mit oralen Antikoagulatien, Methotrexat, Sulfonylharnstoffen – im Sinne einer Wirkungsverstärkung
• Barbiturate und Phenytoin vermindern die Wirkung von Chloramphenicol^[29]
• gleichzeitige Einnahme von oralen Kontrazeptiva kann deren Wirkung beeinträchtigen.

Die Risiken topisch-dermaler Anwendung werden kontrovers beurteilt. Der Hersteller des ehemals als Dermatikum eingesetzten Kombinationspräparats Ichtoseptal verwies 1998 darauf, dass eine Literaturrecherche keinen Anhalt für eine Schädigung der blutbildenden Organe nach topisch-dermaler Anwendung von Chloramphenicol ergeben hatte.^[31] Kritiker der topisch-dermalen Anwendung gaben an, dass Chloramphenicol grundsätzlich perkutan aufgenommen wird. Die seltene (1:25.000 – 1:50.000), zumeist tödlich verlaufende, dosisunabhängig ausgelöste, irreversible Form der aplastischen Anämie sei auch nach topischer Anwendung, und zwar unabhängig von deren Dauer, beobachtet worden. Selbst Monate nach Absetzen der Medikation könne es zu einer aplastischen Anämie kommen. Unter allen Medikamenten sei Chloramphenicol der Wirkstoff, der am häufigsten für aplastische Anämien verantwortlich gemacht wird. Über die wahre Inzidenz hämatologischer Nebenwirkungen ließe sich mangels systematischer, langfristiger Blutbildkontrollen keine Aussage treffen.^[32] Es wird vermutet, dass die Ausbildung der medikamenteninduzierten aplastischen Anämie auf die Generierung von Metaboliten mit reaktiven Nitrosogruppen, die die DNA zu schädigen vermögen, zurückzuführen ist.^[33][34]

Einem jüngeren Review zufolge ist lokal angewendetes Chloramphenicol ein sicheres und wirksames Antibiotikum zur Behandlung von Augeninfektionen und es bestehen nur minimale Bedenken hinsichtlich Nebenwirkungen wie der aplastischen Anämie, die durch die topische Anwendung verursacht werden können.^[35] Im Vereinigten Königreich und in Australien sind Chloramphenicolpräparate zur Anwendung am Auge seit mehreren Jahren rezeptfrei in der Apotheke erhältlich.^[35]

Kontraindikationen

Aufgrund einer noch unzureichenden Aktivität der Glucuronyltransferase können Neugeborene den Wirkstoff weniger gut verstoffwechseln und ausscheiden, es besteht die Gefahr eines Grey-Syndroms.^[19] Chloramphenicol ist bei schwerer Leberinsuffizienz, in der Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert.

Prodrugs

Der Palmitinsäure-Ester Chloramphenicolpalmitat^{[S 1]} wurde für die orale Gabe entwickelt, da er im Gegensatz zum Chloramphenicol nicht bitter schmeckt.^[36] Bayer bewarb in den 1950er Jahren Chloramphenicolpalmitat-Tabletten und -Saft (Leukomycin) für die Kinderpraxis mit dem Attribut „ohne Eigengeschmack“.^[37] Chloramphenicolpalmitat ist ein Prodrug, das im Duodenum durch die Pankreaslipase unter Freisetzung von Chloramphenicol hydrolysiert wird.^[36] Auch in Tierarzneimitteln für die orale Verwendung etwa bei Hunden und Katzen kommt es zum Einsatz; der Wirkstoff wird gut resorbiert.^[38] Chloramphenicolpalmitat ist ein weißes, cremiges, kristallines Pulver mit schwachem Geruch. Es ist praktisch unlöslich in Wasser, schwer löslich in Ethanol und löslich in Ether.^[39]

Für die parenterale Gabe wird der Bernsteinsäure-Monoester in Form seines Natriumsalzes Chloramphenicolhydrogensuccinat-Natrium^{[S 2]} eingesetzt.^[40] Es ist ein weißes oder gelblich-weißes Pulver und sehr gut löslich in Wasser sowie leicht löslich in Ethanol.^[41]