Denosumab

Anwendungsgebiete

Die Anwendungsgebiete von Denosumab (Prolia, 60 mg Fertigspritze) umfassen:^[7]

• Behandlung von Osteoporose bei Frauen in der Postmenopause mit erhöhtem Risiko für Knochenbrüche
• Behandlung von Osteoporose bei Männern, verursacht durch Hormontherapie bei Prostatakrebs
• Behandlung von Osteoporose bei Männern mit erhöhtem Risiko für Knochenbrüche
• Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit systemischer Glucocorticoid-Langzeittherapie bei erwachsenen Patienten mit erhöhtem Frakturrisiko
• In den USA ist darüber hinaus die^[8] Behandlung zur Erhöhung der Knochenmasse bei Frauen mit hohem Frakturrisiko unter einer adjuvanten Therapie mit Aromataseinhibitoren bei Brustkrebs zugelassen.

Die Verabreichung erfolgt als subkutane Injektion alle sechs Monate.^[7]

Weitere Anwendungsgebiete von Denosumab (Xgeva, 120 mg Durchstechflasche/Fertigspritze) sind:^[9]

• Prävention von skelettbezogenen Komplikationen bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren
• Behandlung von Riesenzelltumoren des Knochens
• In den USA besteht außerdem die Zulassung zur Behandlung von Hyperkalzämie bei malignen Erkrankungen, die auf eine Bisphosphonattherapie nicht ansprechen.^[10]

Die Gabe erfolgt subkutan alle vier Wochen.^[9]

Klinische Studien

In zwei multizentrischen doppel-blinden randomisierten Placebo-kontrollierten Studien wurde Denosumab (60 mg alle sechs Monate subkutan injiziert) bezüglich der Minderung osteoporotischer Frakturen überprüft. Bei 734 Männern (mittlere 75,3 Jahre) unter Anti-Androgen-Therapie wegen eines Prostata-Krebses zeigte sich nach zwei Jahren ein Anstieg der Knochendichte um 5,6 % im Vergleich zu einer Knochendichteminderung um 1,0 % in der Placebo-Gruppe. Es traten in 1,5 % Wirbelkörperfrakturen auf, im Vergleich zu 3,9 % in der Placebogruppe (Relative Risikoreduktion 62 %).^[11]

Die zweite Studie („FREEDOM Trial“) umfasste 7868 Frauen nach der Menopause zwischen 60 und 69 Jahren mit Osteoporose. Eine Wirbelkörperfraktur trat binnen 36 Monaten bei 2,3 % auf, in der Placebo-Gruppe bei 7,2 % (Relative Risikoreduktion 68 %). Oberschenkelschaftbrüche traten bei 0,7 % versus 1,2 % in der Placebo-Gruppe auf (Relative Risikoreduktion 40 %).^[12] Das Risiko eines Knochenbruchs konnte in beiden Studien somit in der gleichen Größenordnung gesenkt werden wie bei Zoledronat und Teriparatid, und etwas mehr als bei den oralen Aminobisphosphonaten.

Die Forscher des Institut für Molekulare Biotechnologie (IMBA) in Wien stellten 2010 fest, dass das Protein RANKL, eigentlich ein Schlüsselmolekül des Knochenstoffwechsels, auch für die Entstehung von hormonabhängigem Brustkrebs verantwortlich ist.^[13]

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Harnwegsinfektionen, obere Atemwegsinfektionen, grauer Star, Verstopfung, Ausschlag, Ischias und Gelenkschmerzen.^[14][15]

In einer kleineren Studie wurde zwar ein erhöhtes Risiko für Krebserkrankungen und für schwere Infektionen gefunden, dies war jedoch statistisch nicht signifikant.^[16] Der Freedom-Trial von Cummings et al.^[12] mit Frauen, die an Osteoporose leiden, zeigte signifikant höhere Raten von Ekzemen und von Krankenhauseinweisungen wegen Hautinfektionen. Ein möglicher Zusammenhang besteht darin, dass RANKL als Ziel von Denosumab auch auf Immunzellen exprimiert wird, die Bedeutung von RANKL dort jedoch bisher nicht bekannt ist.^[17]

Im September 2012 verschickte der Hersteller Amgen einen Rote-Hand-Brief zu einer schweren symptomatischen Hypokalzämie (einschließlich Fällen mit tödlichem Ausgang) bei Patienten, die mit Xgeva behandelt wurden.^[18] Im Februar 2013 informierte der Hersteller in einem Rote-Hand-Brief bezüglich des Risikos atypischer Femurfrakturen bei Patienten, die mit Prolia behandelt wurden.^[19] Eine weitere Information im September 2014 betraf Kieferosteonekrose als potentielle Nebenwirkung. Aus diesem Grund soll bei entsprechenden Risikofaktoren vor der Erstgabe eine zahnärztliche Untersuchung erfolgen. Nach der Gabe von Denosumab darf eine Zahnextraktion nur unter antibiotischer Abschirmung mit plastischem Wundverschluss erfolgen.^[20]

Nach Absetzen des Medikamentes wurde ein Reboundeffekt beobachtet.^{[21][22][23][24]} Aus diesem Grund wird von der DVO im Anschluss an die Therapie mit Prolia die Gabe von Zoledronat empfohlen.^[25]

Erstanbieterpräparate

Denosumab wurde unter dem Handelsnamen Prolia (Hersteller: Amgen) im europäischen Wirtschaftsraum (EWR) im Mai 2010 und in den USA im Juni 2010 zunächst für die Behandlung der Osteoporose bei Frauen (EWR, USA) und des Knochenschwunds bei Männern unter Hormonablationstherapie (EWR) mit erhöhtem Knochenbruchrisiko zugelassen.^[26][27][28] Erweitert wurde die Zulassung um die Behandlung von Osteoporose bei Männern mit erhöhtem Risiko für Knochenbrüche in den USA im Jahr 2012,^[28] in der EU 2014,^[29] in der Schweiz 2015.^[30]

Für den onkologischen Bereich wurde Denosumab unter dem Handelsnamen Xgevia (ebenfalls von Amgen) zugelassen, und zwar 2010 in den USA und 2011 im EWR zur Prävention skelettbezogener Komplikationen bei Patienten mit Knochenmetastasen durch solide Tumoren.^[31][32] Es folgte im Juni 2013 in den USA und im September 2014 für den EWR die Zulassung zur Behandlung von Riesenzelltumoren des Knochens.^[33][34] Denosumab ist das erste von der FDA zugelassene Medikament für diese seltene Erkrankung.^[33][35]

Biosimilars

Seit März 2025 erhielten zahlreiche Denosumab-Biosimilars in den USA und in der EU Zulassungen,^[36][37][38] für die Indikationen sowohl von Prolia als auch von Xgeva.

Prolia-Biosimilars sind etwa Acvybra, Bildyos, Conexxence, Evfraxy, Izamby, Jubbonti, Junod, Kefdensis, Obodence, Osqay, Osvyrti, Ponlimsi, Rolcya, Stoboclo, Vysribli, Wyost und Zadenvi.^[39]

Xgeva-Biosimilars sind etwa Bilprevda, Bomyntra, Degevma, Denbrayce, Enwylma, Jubereq, Osenvelt, Vevzuo, Wyost, Xbonzy, Xbryk, Yaxwer und Zvogra.