Eflornithin

Eflornithin ist ein enzymaktivierter, irreversibler Inhibitor der Ornithindecarboxylase und verhindert die Umwandlung von Ornithin in Putrescin, dem geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Biosynthese der höheren Polyamine Spermidin und Spermin. Es greift in die Regulation von Zellwachstum und -differenzierung ein und wirkt zytostatisch in Säugetierzellen/-organen.^[5]

Untersuchungen mittels Sequenz-^[6] und Kristallstrukturanalysen^[7] zum genaueren Inaktivierungsmechanismus zeigten, dass DFMO im Verlauf der enzymatischen Reaktion mit seiner α-Difluormethylgruppe kovalent an die Sulfidgruppe von Cystein-360 bindet. Da Cystein-360 ein wesentlicher Teil des aktiven Zentrums von Ornithindecarboxylase ist, bewirkt diese chemische Reaktion den Verlust der enzymatischen Aktivität.

In der Pädiatrischen Onkologie wird Eflornithin zur Behandlung von Hochrisiko-Neuroblastomen eingesetzt, einer Krebserkrankung, die vor allem Kleinkinder betrifft.^[8] In den USA ist der Arzneistoff seit Dezember 2023 zugelassen.^[9] Dazu wird es oral gegeben. Durch die Hemmung der ODC-Aktivität verhindert Eflornithin das Wachstum und die Vermehrung von Neuroblastomzellen und reduziert dadurch die Rückfallrate, die als Hauptursache für die langfristige Sterblichkeit von rund 50 % bei Hochrisiko-Neuroblastomen gilt.^[10]

Zulassungsstudien zeigen signifikante Verbesserungen sowohl beim ereignisfreien Überleben (EFS) als auch beim Gesamtüberleben (OS) bei Patienten, die Eflornithin erhielten. Das Risiko für Krankheitsprogression, Rückfall, Zweitkrebserkrankungen oder Tod (EFS) war in der Eflornithin-Gruppe um 52 % geringer. Zudem wurde das Sterberisiko aus jeglicher Ursache (OS) um 68 % reduziert.^[11]

Diese Ergebnisse führten im Dezember 2023 zur Zulassung von Eflornithin durch die Food and Drug Administration (FDA) zur Verringerung des Rückfallrisikos bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom, die zuvor erfolgreich eine multimodale Therapie einschließlich Anti-GD2-Immuntherapie abgeschlossen hatten.^[9] In Europa zog die Firma Norgine ihren Zulassungsantrag bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zurück, nachdem sich abzeichnete, dass die EMA aufgrund einer unzureichenden Datenlage die Zulassung nicht empfehlen würde.^[12]

Wegen seiner spezifischen Hemmung der ODC wirkt Eflornithin gegen den Erreger der Westafrikanischen Schlafkrankheit Trypanosoma brucei gambiense.^[13] Der Zelltod wird auf eine verringerte Produktion des notwendigen zellulären Antioxidans Trypanothion zurückgeführt. Die Parasiten sterben, weil sie reaktive Sauerstoffradikale nur ungenügend eliminieren können.^[14] In Zellen von Trypanosoma brucei rhodesiense erneuert sich die ODC wesentlich schneller als in T.brucei gambiense und, neben weiteren möglichen Ursachen, ist dort Eflornithin weniger wirksam.^[15]

DFMO wurde bereits erfolgreich in der Behandlung der Schlafkrankheit eingesetzt. Pläne zur Reform der US-amerikanischen Krankenversicherung Mitte der 1990er Jahre^[16] erhöhten aber den wirtschaftlichen Druck auf die Pharmaunternehmen,^[17] so dass kostspielige und unwirtschaftliche Projekte eingestellt werden mussten. Dem fiel zunächst auch Eflornithin zum Opfer. Anfang der 2000er stieg jedoch das Interesse an der Substanz wieder^[3] und der Konzern Sanofi-Aventis – durch Fusionen mittlerweile Rechteinhaber – und die Weltgesundheitsorganisation einigten sich auf ein Programm, das Mittel in Afrika weiterhin zur Verfügung zu stellen.^[18]

Eflornithin ist unter dem Handelsnamen Vaniqa zur lokalen Behandlung von unerwünschtem Haarwuchs (Hirsutismus) im Gesicht bei Frauen erhältlich.^[19] Durch seine Wirkung auf die Zellen im Haarfollikel wird z. B. die Bildung des Haares verlangsamt. Gemäß den Studien soll Vaniqa das Wachstum von Gesichtshaaren innerhalb von acht Wochen deutlich verlangsamen – vorausgesetzt die Creme wird zweimal täglich im Abstand von acht Stunden auf die gereinigte, trockene Haut aufgetragen, einmassiert und dort mindestens vier Stunden belassen. Für einen dauerhaften Erfolg ist eine Dauerbehandlung notwendig, da sich etwa acht Wochen nach Beendigung der Therapie der ursprüngliche Zustand wieder einstellt. Die Wirksamkeit und Sicherheit wurde laut Fachinformation^[20][21] in zwei Studien mit knapp 600 Frauen mit exzessivem Haarwuchs im Gesicht über 24 Wochen getestet.

Resultat

• 6 % rein, fast rein
• 29 % deutliche Besserung
• 35 % Besserung
• 30 % keine Besserung/Verschlechterung

Im Vergleich dazu besserte sich bei ebenfalls einem Drittel der Haarwuchs allein auf Basis der Cremegrundlage. Als sehr häufige Nebenwirkung (>10 %) wurde eine im Allgemeinen leichte Akne festgestellt, häufig (1 % bis 10 %) traten Pseudofolliculitis barbae, Alopezie, Kribbeln, Juckreiz, Brennen, Stechen, trockene Haut, Hautrötung, -reizungen, -ausschlag und Follikulitis auf. Da Vaniqa keine Enthaarungscreme ist, ist eine herkömmliche Haarentfernung weiterhin notwendig. Allerdings sollen die Abstände zwischen den Haarentfernungen durch das verlangsamte Wachstum größer werden.

• Behandlung des Hirsutismus: Vaniqa (EU, CH)
• Behandlung von Hochrisiko-Neublastomen: Iwilfin (USA)

• WHO-Eflornithin in der Behandlung der Schlafkrankheit (Memento vom 25. März 2006 im Internet Archive) (englisch)