Hydroxymethylfurfural

5-HMF in Honig

Der HMF-Gehalt in frisch geschleudertem Honig ist sehr gering und steigt bei korrekter Lagerung, je nach pH-Wert und Lagertemperatur um ca. 2–3 mg/kg pro Jahr an. Lagerung bei Zimmertemperatur (21 °C) kann den HMF-Gehalt in einem Jahr bereits auf 20 mg/kg erhöhen. Ein hoher 5-HMF-Wert des Honigs weist auf länger anhaltende Lagerung oder Erwärmung hin. Die EU hat einen HMF-Grenzwert von maximal 40 mg/kg für Honig, der unter europäischen Bedingungen produziert wurde, festgelegt. Einige nationale Imkerverbände fordern sogar noch niedrigere Werte, z. B. erlaubt der Deutsche Imkerbund höchstens 15 mg/kg für sein Gütesiegel „Echter Deutscher Honig“.^[8]

5-HMF-Gehalte sonstiger Lebensmittel

5-HMF kann in vielen mit Hitze behandelten Lebensmitteln nachgewiesen werden. 5-HMF bildet sich bei der nicht-enzymatischen, thermischen Zersetzung von Zucker oder Kohlenhydraten. Es dient daher als Indikator für die Erhitzung von Lebensmitteln. (Maillard-Reaktion).

5-HMF kommt natürlich vor und wurde in Honig, Apfelsaft, Zitrusfruchtsäften, Bier, Weinbrand, Milch, Frühstücksflocken, Backwaren, Tomatenprodukten und hausgemachten Zubereitungen von Zucker und Kohlenhydraten identifiziert. Die Hauptaufnahme erfolge über den Genuss von Kaffee.

HMF wird leicht aus Lebensmitteln über den Magen-Darm-Trakt aufgenommen und wird nach der Umwandlung in verschiedene Derivate über den Urin ausgeschieden.

Tabelle 1: 5-HMF-Gehalte verschiedener Lebensmittel in mg/kg ^[9][10]

Geschmackstoff und Konservierung

Beim Kochen, Backen oder anderen thermischen Behandlungen durchlaufen Zucker wie Glucose und Fructose komplexe chemische Reaktionen, die zur Bildung von HMF führen. Die Maillard-Reaktion, die auftritt, wenn Aminosäuren bei erhöhten Temperaturen mit reduzierenden Zuckern reagieren, ist für die Bildung von HMF und anderen Aromastoffen verantwortlich. 5-Hydroxymethylfurfural (HMF) trägt wesentlich zu den reichhaltigen, süßen, gerösteten oder karamellartigen Noten in wärmebehandelten Produkten wie Sirupen, Süßigkeiten, Backwaren, gebratenen Fischen, Bratapfel und sogar geröstetem Kaffee bei.

Da Lebensmittel beim Kochen oder Rösten braun werden, trägt HMF zur Tiefe der Karamellfarbe und zur Komplexität der Aromen bei und liefert einen charakteristischen und reichhaltigen Geschmack.^[12]

Neben dem Aroma wird HMF einige konservierende Eigenschaften zugeschrieben. Forschungen deuten darauf hin, dass HMF antimikrobielle Eigenschaften besitzen kann, die möglicherweise das Wachstum bestimmter Bakterien und Pilze in Lebensmitteln hemmen könnten. Die konservierende Wirkung von HMF ist jedoch nicht vollständig verstanden, und seine Verwendung als Konservierungsmittel würde weitere Forschung erfordern, um seine Wirksamkeit im Vergleich zu etablierten Konservierungsmitteln zu validieren.^[13]

Synthesewege aus Fructose

5-HMF wird durch säurekatalysierte Eliminierung von drei Wassermolekülen aus Hexosen hergestellt. In Gegenwart von Säuren bilden sich im wässrigen Medium aus 5-HMF als Folgeprodukte auch die in Wasser gut löslichen Lävulinsäure und Ameisensäure. Sie senken die 5-HMF Selektivität und Ausbeute.^[14][15]

Katalysatorauswahl

Wird verdünnte Salzsäure (HCl) als Katalysator und milden Reaktionsbedingen anstelle von Schwefelsäure bei Temperaturen über 180 °C verwendet, sinkt die Humine Bildung.^[18] Lewis-Säuren (wie Zink (IV)chlorid) fördern gezielt die Umwandlung zu 5-HMF und hemmen die Huminebildung.

Synthese im Zweiphasen-wässrigen Lösungsmittelsystem

Soll die Humine-Bildung unterdrückt und hohe 5-HMF Selektivität erreicht werden, werden Zweiphasen-Lösungsmittelsysteme aus einer wässrigen Phase und einer organischen Phase angewendet. Die wässrige Phase enthält das Ausgangsmaterial (z. B. Fructose) und den Säurekatalysator. Die organische Phase soll das gebildete HMF sofort aus der wässrigen Phase extrahieren und vom Säurekatalysator trennen. Dadurch wird HMF vor weiterer Reaktion wie die Humine-Bildung geschützt. Ein geringer Wasseranteil in der Reaktionsmischung wird angestrebt. Die organische Phase wird im Überschuss zur wässrigen Phase von 3:1 bis 5:1 eingesetzt. Ein geeignetes Lösungsmittel soll folgende Kriterien erfüllen:

• In gekühltem Wasser wenig löslich sein.
• Nur geringfügig Wasser lösen.
• Sich im abgekühlten Zustand leicht von der Wasserphase abscheiden.
• Eine hohe Aufnahmefähigkeit für 5-HMF haben.
• Eine geringe Aufnahmefähigkeit für den Katalysator und Lävulinsäure bzw. Ameisensäure haben.
• Einen relativ niedrigen Siedepunkt besitzen, damit es aus der organischen Reaktionsphase bei niedrigen Temperaturen abdestilliert werden kann.
• Das Destillat soll so rein sein, dass es als Waschflüssigkeit des eingedickten 5-HMF dienen kann.
• Es soll nicht toxisch sein.^[18]

Es gibt in der Literatur eine Vielzahl von Untersuchungen zur Lösungsmittelauswahl.^[19]

Oftmals wird Dimethylcarbonat (DMC), mit Siedepunkt 90 °C, Mischbarkeit 139 g DCM / 1 l Wasser, 85 g Wasser / 1 l DCM bei 25 °C, und einem Verteilungskoeffizient von 1,2 oder Methylisobutylketon (MIBK) mit Siedepunkt 116 °C, Mischbarkeit 18,4 g MIBK / 1 l Wasser, 15,5 g Wasser / 1 l MIBK bei 25 °C und einem Verteilungskoeffizient von 0,6 verwendet.^[18][19]

Kontinuierliche Prozesse

In einem zweiphasigen System wurde ein Wasser/Dimethylcarbonat (DMC)-System (1:3) für die säurekatalysierte Fruktose-Dehydratisierung im kontinuierlichen Modus unter Verwendung von 0,23 M HCl als Katalysator ausgewählt. Das Verfahren in einem Mini-Rohrreaktor mit 1 Minute Verweilzeit und einem Druck von 20 bar, bei dem 30 % (w/v) Fruktose in Wasser mit dem dreifachen Volumen von DMC bei 200 °C verwendet wurde, ergab eine Fruktoseumwandlung von 96,5 % und eine 5-HMF-Ausbeute von 87,2 % mit einer Selektivität von 85,5 % bzw. 95,8 % in wässriger und organischer Phase. Eine kurze Verweilzeit im Rohrreaktor minimiert das Risiko unspezifischer Reaktionen von Huminbildung und Rehydrationsreaktionen und führt somit zu einer höheren Produktselektivität. Der größte Teil des Lösungsmittel DMC wird aus der organischen Phase unter Vakuum abdestilliert und als Waschflüssigkeit der wässrigen Phase wiederverwendet. Nach vorheriger Behandlung mit Aktivkohle wird das HMF aus der eingedickten Lösungsmittelphase auskristallisiert. Natriumcarbonat (Na₂CO₃) dient als Kristallisationshilfe. Es wurde eine HMF-Reinheit von über 93 % erzielt.^[18]

Glucose ist ein billiger und reichlich vorhandener Rohstoff für die 5-HMF Synthese. Es ist jedoch weit weniger reaktiv als Fruktose. In Gegenwart von AlCl₃, als Lewis-Katalysator bildet sich bei der Isomerisierung von Glucose zunächst Fruktose. Die Glukoseumwandlung ist unabhängig von der Art des verwendeten Lösungsmittels. Die Fructose wird dann unter Verwendung von HCl als Brønsted-Katalysator im Wasser/Lösungsmittel-System schnell in HMF dehydriert. Um schnell das gebildete HMF aus dem wässrigen Reaktionsmedium zu entfernen, werden Terpenoid-basierte Lösungsmittel wie Carvacrol (Siedepunkt 238 °C) und das natürliche tiefeneutektische Lösungsmittel (NADES, Mischung aus Carvacrol:Thymol) vorgeschlagen. Sie übertreffen als Extraktionsmittel aufgrund ihrer hohen Affinität zu HMF herkömmliche Lösungsmittel wie MIBK und Ethylacetat. Bei der Verwendung von Lösungsmitteln auf Terpenoidbasis konnte keine Bildung von Carbonylverbindungen festgestellt werden und damit auch keine Aldolreaktion und keine Polymerisation mit HMF mit Huminbildung.^[20] Kommentar: Die Abtrennung des HMF aus der organischen Extraktionsphase nach kontinuierlichem Durchströmen eines Mikroreaktors wird in der zitierten Quelle nicht beschrieben und dürfte wegen der hohen Siedepunkte über 230 °C schwierg sein.

Synthese im einphasigen nichtwässrigen Lösungsmittel System

Hohe Ausbeuten an 5-HMF (60–91 %) aus Fructose (10 % w/v) werden in einphasigen Systemen mit Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methyl-2-pyrrolidon (NMP) als Lösungsmittel bei 95–110 °C berichtet.^[18]

Synthese aus Biomasse

Nachweis

HMF wird meistens mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie^[23][24][18] oder photometrisch mit dem sogenannten Winkler-Verfahren^[8] nachgewiesen.

Seit 2009 ist ein Schnelltest von der Merck KGaA zur Bestimmung von HMF (in Honig) erhältlich. Das Reflectoquant® System ermöglicht eine schnelle Gehaltsanalyse, z. B. von Glucose und Fructose oder von Hydroxymethylfurfural (HMF). Bei dem „Reflectoquant® HMF“ genannten Test wird eine geringe Menge Honig im Verhältnis 1:4 mit destilliertem Wasser verdünnt, ein Teststreifen in die Probe getaucht und dann in einem RQflex-Reflektometer gemessen.

Medizinische Verwendung von 5-Hydroxymethylfurfural

HMF kann für die menschliche Gesundheit vorteilhaft sein, indem es anti-oxidative, anti-allergische, entzündungshemmende, anti-hypoxische, anti-sickelnde (Sichelzellenanämie) und anti-hyperurikämische (Gicht) Effekte bietet.

In den Körperzellen wandeln Mitochondrien Nahrung in Energie um. In den Mitochondrien entstehen dabei als Nebenprodukt der Zellatmung auch reaktive Sauerstoffradikale (Peroxide, Peroxinitrit). Diese RONS und RNS führen in den Zellen zu oxidativem Stress. Oxidativer Stress bedeutet, dass die Mitochondrien nicht mehr gut arbeiten können und dann viele Schadstoffe, die eigentlich wieder in Energie umgewandelt werden sollen, in die Umgebung ableiten und diese Schadstoffe unsere Zellen schädigen.

Die Aktivität der Mitochondrien wird von Zuständen in unserem Leben beeinflusst und führt zu verminderter Leistungsfähigkeit. Zu den Lebenszuständen gehören zum Beispiel Stress (physisch und psychisch), Traumata (physisch und psychisch), Operationen (Vor- und Nachsorge), Leistungssport / Regeneration, chronische Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Anfälligkeit für Erkrankungen wie Burn-out, Depressionen etc.

5-HMF setzt die Peroxidproduktion in der inneren mitochondrialen Membran in der Nähe des Ubichinon-Komplexes zu H₂O, CO₂ und der oxidativen Form Succinat um. 5-HMF gibt unseren Mitochondrien einen Energieschub und kann deshalb hohe positive Auswirkungen auf unser Allgemeinbefinden und auf die Regeneration haben; zum Beispiel bei Stress (physisch und psychisch), Traumata (physisch und psychisch), Operationen (Vor- und Nachsorge), Leistungssport / Regeneration, chronische Müdigkeit, Burnout, Depressionen.^[3]

5-HMF erhöht effektiv einen speziellen Singulett-Sauerstofftransport, Sättigung, Aufnahme und Energieproduktion in den Zellen.

Die Hauptaufgabe von 5-HMF ist es auch, Ammoniak/Amine kovalent zu eliminieren. 5-HMF bindet kovalent Ammoniak und Amine. Aufgrund dieses Mechanismus wird angenommen, dass 5-HMF synergistisch mit AKG wirkt. 5-HMF ist eine sehr wirksame, nicht-enzymatisch kontrollierte Entgiftungssubstanz von Ammoniak, die Azomethin-Derivate bildet und direkt durch Harnstoff entfernt wird (z. B. Abtransport von Ammoniak aus dem Gehirn).

HMF entfernt den durch den Abbau von Aminosäuren freigesetzten Stickstoff (Ausgleich der körpereigenen Stickstoffchemie und Vermeidung einer Stickstoffüberlastung).

5-HMF reagiert mit reaktiven Stickstoffspezies (RNS), wie Peroxynitrit. Das Peroxynitrit ist ein stark oxidierendes und desaminierendes Mittel aus Nukleotiden sowie OH-Radikalen und Nitrit, die durch den Abbau von Peroxynitrit gebildet werden, ähnlich wie giftige Nitrosamine. Auf diese Weise schützt 5-HMF die Membranen gesunder Zellen vor den zerstörerischen Auswirkungen dieser reaktiven Spezies.

Darüber hinaus wurde beobachtet, dass HMF eine schwache Wirkung auf die Einführung von Chinon-Reduktase zeigt.^[3]

5-HMF wird im Körper nicht gebildet und muss durch externe Aufnahme zugeführt werden, um von seinen ihm zugesprochenen, positiven Auswirkungen profitieren zu können. Je nach Literatur finden sich folgende, beschriebene, positive Effekte:^[3]

• Gebesserte Leistungsfähigkeit und Abbau von oxidativem Stress in der Lungenchirurgie (Matzi et al. 2007)
• Milderung durch Alzheimer bedingter Hirnschäden bei Mäusen (Aijing et al. 2014)
• 5-Hydroxymethylfurfural und Alpha-Ketoglutarsäure als leistungssteigernde Unterstützung bei intensiviertem Fußballtraining (Gatterer et al. 2020)
• Entfernung von Ammoniak aus dem Gehirn (Fischer, 2020)
• akG und 5-HMF: eine potenzielle anti-tumorale Kombination gegen Leukämie-Zellen (Greilberger, Herwig et al. 2021)
• Dosis- und geschlechtsabhängige Veränderungen der Hämoglobin-Sauerstoff-Affinität durch aKG und 5-HMF (Woyke et al. 2021)
• Gesteigerte, antivirale Immunantwort in Makrophagen (Zou et al. 2021)
• Therapieschema im multimodalen Setting bei Spike-Protein-assoziierten Erkrankungsbildern (Poglitsch et al. 2022)
• Unterschiedliche RONS in Schilddrüsenkarzinom-Zellen und nicht kleinzelligen Lungenkarzinom-Zellen führen zu unterschiedlichen antitumoralen Wirkungen von aKG und 5-HMF (Greilberger, Herwig et al. 2023).^[3]

Vergleich 5-HMF vs. Vitamine

Antioxidantien wie Vitamin C und E reagieren mit allen freien Radikalen, d. h. auch in situ „essentielle“ Radikale (Immunabwehr), was zu vielen Dysfunktionen führt. 5-HMF eliminiert überwiegend hochreaktive Stickstoffarten (RNS) (z. B. Peroxide), nicht aber die „Essentiellen“. In ihrer Funktion, freie Radikale zu entfernen, wenden sie sich an hochpotenzielle Substanzen (z. B. Vitamin C Radikal). Diese Stoffe können auch unkontrollierte Funktionsstörungen verursachen (z. B. NOS-Dysfunktion).

5-Hydroxymethylfurfural in der Chirurgie

Präoperative Mikronährstoffergänzungen in Fast-Track-Chirurgieprogrammen haben gezeigt, dass sie Komplikationen reduzieren, die Regeneration verkürzen und damit die Kosten senken. Die metabolischen Effekte einer Kombination aus α-Ketoglutarsäure (AKG) und 5-Hydroxymethylfurfural (5-HMF) hatten Auswirkungen auf die Verbesserung der Leistungsfähigkeit und den Abbau von oxidativem Stress in der Lungenchirurgie.^[3][32]

Verwendung in Klebstoffen in der Reifenindustrie

Michelins Tochtergesellschaft „ResiCare“ nutzt 5-HMF für die Produktion umweltfreundlicher Klebstoffe auch in der Reifenproduktion.^[27]

Verwendung in Klebstoffen in der Holzindustrie

5-HMF und seine Derivate gelten als wichtige erneuerbare Reaktanten in Klebstoffsystemen als Ersatz des karzinogenen Formaldehyd. Phenol-Formaldehydharze kommen bisher als Bindemittel (Klebstoff) in Holzwerkstoffe wie Spanplatten, OSB-Platten, Sperrholz oder Faserplatten (MDF), HDF in der Bauindustrie und beim Möbelbau sowie im Fahrzeugbau zum Einsatz.^{[34][35][36][37]}

Verwendung für Biopolymere

Durch Oxidation von 5-Hydroxymethylfurfural (5-HMF) aus Fructose wird 2,5-Furandicarbonsäure (FDCA) gewonnen.

FDCA wird dann mit Ethylenglykol weiter zum Biopolymer Polyethylenfuranoat (PEF) polymerisiert.

HMF-basierte Amphiphilie Tenside

Kationische Tenside auf Basis von HMF

Seitkalieva und Kollegen entwickeln neuartige biobasierte Kationische Tenside, die aus der Plattformchemikalie 5-(Hydroxymethyl)furfural (5-HMF), biobasierten Aminen und Fettsäuren synthetisiert werden. Sie bieten eine nachhaltige Alternative zu herkömmlichen Tensiden. Diese Verbindungen mit Jod als Halogen-Anion, sind oberflächenaktive Ionische Flüssigkeiten. Die als „SAILs“ bezeichneten Verbindungen, haben im Vergleich zu herkömmlichen quartären, kationischen Tensiden mit Ammonium niedrigere Werte für die kritische Mizellbildungskonzentration (CMC).

Die Oberflächeneigenschaften der SAILs werden überwiegend durch die Art der Substitution in der Gruppe der kationischen Köpfe beeinflusst. Morpholin (C₄H₉NO)- Methyl-Furan Jodid basierte Tenside weisen signifikant niedrigere CMC-Werte auf als Diethyl-Ammonium-Methyl-Furan-Jodid Tenside.

Auf der unpolaren, hydrophoben Seite spielt die Länge der Fettsäure-Alkylkette (n=1, 10, 12, 14, 16, 18) eine wichtige Rolle bei den physikalisch chemischen und biologischen Eigenschaften dieser Tenside, die je nach Kettenlänge variieren. Tenside mit längeren Alkylsubstituenten weisen eine höhere thermische Stabilität und Oberflächenaktivität auf, als kurzkettige Additive. Die Schmelzpunkte der Amin-Jodid Verbindung steigen mit der Kettenlänge der hydrophoben Fettsäuregruppe. Dagegen liegen sie bei den Morpholin-Jodid-Verbindungen-mit 82-99 °C relativ nahe beieinander.

Die neu synthetisierten Amphiphile zeigen eine antimikrobielle Aktivität, die mit bekannten -kationischen, quartären Ammonium Tensiden vergleichbar ist. Weiterhin von Vorteil ist ihre geringere Zytotoxizität.

Diese Verbindungen bleiben in sauren Umgebungen stabil. Sie weisen jedoch unter temperaturgesteuerter Hydrolyse und basischen Bedingungen einen kontrollierten Abbau auf. Ihre Oberflächenaktivität, antimikrobielle Eigenschaften und der kontrollierte Abbau zeigen ihr Potenzial als biobasierte, nachhaltige, wenig toxische Alternativen zu herkömmlichen Tensiden für industrielle und medizinische Anwendungen.^[39][40]