Indole
Substanzklasse
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Indole sind ein Stoffgruppe der organischen Chemie, die sich vom Grundkörper Indol ableitet. Die Grundstruktur setzt sich aus einem anellierten Benzol- und Pyrrolring zusammen.
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| Struktur der Indole, die Reste R1 bis R7 können beispielsweise Wasserstoff oder Organylgruppen sein |
Vorkommen
Die Aminosäure Tryptophan enthält eine Indolgruppe, ebenso viele andere Verbindungen, die sich von Tryptophan ableiten, darunter Serotonin und Melatonin, Indolalkaloide in Pflanzen, das Vitamin Niacin (das kein Indol mehr ist) und Skatol, das eine wichtige Geruchskomponente in Kot ist.[1] Aus Tryptophan wird beispielsweise über 5-Hydroxytryptophan der Neurotransmitter Serotonin und aus diesem durch Acetylierung und Methylierung das Melatonin gebildet. Letzteres spielt eine Rolle im Schlaf-Wach-Rhythmus, die Biosynthese ist abhängig von den Lichtverhältnissen.[2]
Indolalkaloide
Die Indolalkaloide sind eine große Gruppe der Alkaloide, die sich von Tryptophan ableiten. Im Falle der terpenoiden Indolalkaloide tritt Secologanin als weiterer Vorläufer hinzu, die zusammen Strictosidin und Dehydrogeissoschizin als Vorläufer anderer Alkaloide bilden. Zu diesen gehört das Ajmalicin, das beispielsweise in der Indischen Schlangenwurzel (Rauwolfia serpentina) vorkommt, während beim Ajmalin statt einem Indol- eine Indolin-Einheit auftritt. Weitere Alkaloide der gleichen Strukturgruppe sind Vincristin und Vinblastin (Vincaalkaloide) aus der Rosafarbenen Catharanthe (Catharanthus roseus).[3]
Eine weitere wichtige Gruppe der Indolalkaloide sind die Mutterkornalkaloide, die insbesondere in Mutterkornpilzen (Claviceps) vorkommen, aber auch in Windengewächsen und in einigen anderen Pilzen (z. B. Gattungen Penicillium und Aspergillus).[4][4.1] Die Verbindungen lassen sich wiederum in zwei Gruppen einteilen, einerseits Lysergsäure und Verwandte, die in der Position 8 eine Carboxyl- oder Carboxamid-Gruppe tragen, andererseits Agroclavin und Verwandte, die dort eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe tragen. Ergin, das Amid der Lysergsäure, kommt beispielsweise in Claviceps paspali vor, sowie in Ololiuqui, einer Droge aus den Windengewächsen Ipomoea violaceae und Rivea corymbosa.[4.2] Die Biosynthese geht von Tryptophan aus und verläuft über 4-Dimethylallyltryptophan und Chanoclavin I.[4.3]
Pflanzenhormone
Das Pflanzenhormon Indolessigsäure enthält einen Indolring und kann sowohl von Indol / Indol-3-glycerinphosphat (beide Moleküle wandeln sich problemlos ineinander um) als auch Tryptophan aus erfolgen. Die Bildung aus Tryptophan ist beispielsweise über Indol-3-acetaldoxim und Indol-3-acetonitril möglich. Ein anderer Weg verläuft über Indol-3-acetaldehyd, der aus Indol-3-acetaldoxim oder über Tryptamin und Indol-3-pyruvat gebildet wird. Der Biosyntheseweg über Oxim und Nitril spielt insbesondere bei den Brassicaceae eine Rolle, die auf diesem Weg auch Glucosinolate bilden.[5]
Andere pflanzliche Inhaltsstoffe
Indigo wird aus Indolvorläufern gebildet, die dem Tryptophan-Stoffwechsel entstammen. Der direkte Vorläufer Indoxyl wird in vielen Pflanzen in Form des Glucosids Indican gespeichert. Hydrolyse und radikalische Dimerisierung führt zum Indigo.[6]
Herstellung
Fischer-Indolsynthese und Varianten
Diverse Namensreaktionen können zur Synthese von Indolen genutzt werden. Bei der Fischer-Indol-Synthese wird ein Phenylhydrazin (steuert den Benzolring und das Stickstoff bei) mit einem Aldehyd oder Keton (steuert die beiden weiteren Kohlenstoffatome bei) umgesetzt. Beide Komponenten bilden ein Hydrazon, das zu einem Indol cyclisiert werden kann. Das Hydrazon kann auch auf anderen Wegen, beispielsweise Reduktion eines Diazoniumsalzes, gewonnen werden und wird meist nicht isoliert.[7.1] Die Fischer-Indol-Synthese findet verbreitet Anwendung, ein Beispiel aus der Naturstoffsynthese ist die Synthese des Strychnins durch Woodward, ein Beispiel aus der Herstellung von Pharmazeutika sind Triptane wie Almotriptan. Die Japp-Klingemann-Reaktion ist eine Variante der Fischer-Indol-Synthese, bei der ein Diazoniumsalz mit einem β-Ketoester umgesetzt wird, um das nötige Hydrazon zu erhalten.[8]
Andere Kondensationsreaktionen von Carbonylgruppen
Bei der Bischler-Möhlau-Indolsynthese wird aus einem Anilin und einem Derivat von ω-Bromacetophenon ein 2-arylsubstituiertes Indol hergestellt. Eine Anwendung ist die Herstellung von Fluvastatin ausgehend von 4-Fluor-ω-Chloracetophenon und N-Isopropylanilin.[9] Die Gassmann-Indolsynthese ist eine Eintopfreaktion eines Anilins mit einer Thioether-substituierten Carbonylverbindung und einem Hypohalogenit umgesetzt wird. Dabei bleibt die Thioethergruppe im hergestellten Indol, kann jedoch mit Raney-Nickel entfernt werden. Das ursprüngliche Beispiel war die Umsetzung von Anilin mit Methylsulfanylaceton und tert-Butylhypochlorit; nach Reduktion ergibt sich 2-Methylindol.[7.2] Bei der Madelung-Indolsynthese wird ein Anilid mit einer Alkylgruppe in ortho-Position unter Einwirkung einer starken Base cyclisiert. Das erste beschriebene Beispiel war die Bildung von 2-Phenylindol durch Umsetzung von N-Benzyltoluidin mit Natriumethanolat unter Luftausschluss bei 360–380 °C. Später wurde auch Natriumamid als Base für die Reaktion genutzt.[10] Bei der Reissert-Indolsynthese wird zunächst 2-Nitrotoluol (oder ein substituiertes Derivat) mit Diethyloxalat umgesetzt. Der so erhaltene Carbonsäureester wird im zweiten Schritt unter reduktiven Bedingungen cyclisiert, wodurch Indol-2-carbonsäure (oder ein substituiertes Derivat) entsteht.[7.3]
Bei der Nenitzescu-Indolsynthese wird ein Chinon mit β-aminosubstituierten, α,β-ungesättigten Carbonylverbindung umgesetzt. Im ursprünglichen Beispiel ergab die Reaktion von 1,4-Benzochinon mit 3-Aminocrotonsäureethylester den 5-Hydroxy-2-methylindol-3-carbonsäureethylester.[7.4]
Weitere Synthesemethoden
Bei der Batcho-Leimgruber-Indolsynthese wird 2-Nitrotoluol (oder ein weiter substituiertes Derivat) mit Dimethylformamiddimethylacetal (oder einem analogen Formamid-Derivat) umgesetzt. Das so erhaltene Alkenylbenzol, im einfachsten Fall 2-(Dimethylaminovinyl)nitrobenzol wird dann reduziert, im ursprünglichen Fall durch katalytische Hydrierung an Palladium, es sind jedoch auch diverse andere Reduktionsmittel geeignet.[7.5]
Die Larock-Indolsynthese ist eine palladiumkatalysierte Kreuzkupplung (Palladiumacetat, Triphenylphosphin) eines 2-halogensubstituierten Anilins (steuert Benzolring und Stickstoff bei), beispielsweise 2-Iodanilin, mit einem disusbtituierten Alkin (steuert die beiden zusätzlichen Kohlenstoffatome bei).[11]
Verwendung
Medizin
Indolgruppen treten als zentrales Element in mehreren pharmazeutischen Wirkstoffgruppen auf. Die Triptane sind eine strukturell vom Serotonin abgeleitete Wirkstoffgruppe, die bei schwerer Migräne zum Einsatz kommt. Die Erkenntnis, dass Serotonin Migräne-Attacken unterbrechen kann, aber neben den erwünschten Interaktionen mit den Rezeptoren 5-HT1B und 5-HT1D in viele weitere biologische Prozesse eingreift und daher als Wirkstoff schlecht geeignet ist, führte zur Entwicklung selektiver Agonisten dieser Rezeptoren, mit Sumatriptan als erstem Beispiel. Die Triptane weisen als Abkömmlinge des Tryptamins eine Indolgruppe auf. Essentiell für die Selektivität ist ein Akzeptor-Substituent an Position 5 des Indols, der mit einem Threonin der Zielproteine interagieren kann. Die Seitenkette muss ein sekundäres oder tertiäres Amin enthalten, das mit einem Aspartat interagieren kann. Ein Einbau der Aminogruppe in einen Ring ist nicht notwendig, verhindert aber einen Abbau durch Monoamin-Oxidasen und erhöht die Wirkdauer.[12.1] Die als Antiemetika verwendeten 5-HT3-Antagonisten, weisen nicht immer aber zum Teil ebenfalls eine Indolgruppe auf.[12.2]
Melatonin wird wegen seiner Bedeutung im Schlaf-Wach-Rhythmus als Schlafmittel verkauft, es hat allerdings eine schlechte Bioverfügbarkeit (starker First-Pass-Effekt) und die pharmazeutische Wirksamkeit ist umstritten. Ebenso wird Tryptophan als biosynthetischer Vorläufer des Melatonins verkauft, die Wirkung ist aber ebenso umstritten und es nicht klar, inwieweit eine externe Zuführung von Tryptophan überhaupt einen nennenswerten Effekt auf die Bildung von Melatonin hat.[12.3]