MAP-Kinase-Inhibitor

Ein MAP-Kinase-Inhibitor ist ein Hemmstoff des MAP-Kinase-Wegs und gehört als Tyrosinkinase-Inhibitor oder Serin/Threoninkinase-Inhibitor zu den Proteinkinaseinhibitoren.

Eigenschaften

MAP-Kinasen (Mitogen-aktivierte Proteinkinasen) sind Tyrosinkinasen, die an der Regulation verschiedener zellulärer Vorgänge beteiligt sind, z. B. Zellteilung und Differenzierung. Einige Onkogene sind MAP-Kinasen, weshalb Hemmstoffe zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden,^[1]^[2]^[3] z. B. Hemmstoffe von BRAF bei BRAF-mutierten Melanomen oder K-Ras-Hemmstoffe bei Darmkrebs.

Raf-Inhibitoren sind z. B. SB590885, PLX4720, XL281, RAF265, Encorafenib, Dabrafenib und Vemurafenib.

Verschiedene MEK-Inhibitoren wurden entwickelt, darunter Trametinib (GSK1120212, teilweise auch mit Dabrafenib), Selumetinib,^[4]^[5] Binimetinib oder MEK162, PD-325901, Cobimetinib oder XL518 (in Kombination mit Vemurafenib), U0126, CI-1040 und PD035901.

JN-Kinasen (JNK) sind unter anderem an TypII-Diabetes mellitus,^[6] Rheuma^[7] und an neuronaler Excitotoxizität nach einer Ischämie beteiligt.^[8] JNK-Inhibitoren werden zur Behandlung von entzündlichen Vorgängen untersucht.^[9] Der JNK-Inhibitor AM-111 wird zur Behandlung mancher Formen von Schwerhörigkeit verwendet.^[10]

Die meisten bisherigen Inhibitoren von p38 sind zu hepatotoxisch für eine Verwendung im Menschen.^[11]^[12]

Einzelnachweise

[1]
Ding Wang, Scott A. Boerner, James D. Winkler, Patricia M. Lorusso: Clinical experience of MEK inhibitors in cancer therapy. In: Biochim Biophys Acta. 1773. Jahrgang, Nr. 8, 2007, S. 1248–55, doi:10.1016/j.bbamcr.2006.11.009, PMID 17194493.
[2]
Kim DH, Sim T: Novel small molecule Raf kinase inhibitors for targeted cancer therapeutics. In: Arch Pharm Res. 35. Jahrgang, Nr. 4, März 2012, S. 605–15, doi:10.1007/s12272-012-0403-5, PMID 22553052.
[3]
Matsuda Y, Fukumoto M: Sorafenib: complexities of Raf-dependent and Raf-independent signaling are now unveiled. In: Med Mol Morphol. 44. Jahrgang, Nr. 4, Dezember 2011, S. 183–9, doi:10.1007/s00795-011-0558-z, PMID 22179180.
[4]
Pasi A Jänne, Alice T Shaw, José Rodrigues Pereira, Gaëlle Jeannin, Johan Vansteenkiste, Carlos Barrios, Fabio Andre Franke, Lynda Grinsted et al: Selumetinib plus docetaxel for KRAS-mutant advanced non-small-cell lung cancer: A randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 2 study. In: The Lancet Oncology. 14. Jahrgang, Nr. 1, 2013, S. 38–47, doi:10.1016/S1470-2045(12)70489-8, PMID 23200175.
[5]
Koselugo, Positive Opinion der EMA, 22. April 2021, abgerufen am 12. Mai 2021
[6]
Hirosumi J, Tuncman G, Chang L, Görgün CZ, Uysal KT, Maeda K, Karin M, Hotamisligil GS: A central role for JNK in obesity and insulin resistance. In: Nature. 420. Jahrgang, Nr. 6913, November 2002, S. 333–6, doi:10.1038/nature01137, PMID 12447443.
[7]
S. E. Sweeney, G. S. Firestein: Mitogen activated protein kinase inhibitors: where are we now and where are we going? In: Annals of the Rheumatic Diseases. Band 65 Suppl 3, November 2006, ISSN 0003-4967, S. iii83–iii88, doi:10.1136/ard.2006.058388, PMID 17038480, PMC 1798373 (freier Volltext).
[8]
Bogoyevitch MA, Boehm I, Oakley A, Ketterman AJ, Barr RK: Targeting the JNK MAPK cascade for inhibition: basic science and therapeutic potential. In: Biochim. Biophys. Acta. 1697. Jahrgang, Nr. 1–2, März 2004, S. 89–101, doi:10.1016/j.bbapap.2003.11.016, PMID 15023353.
[9]
R. P. Gangwal, A. Bhadauriya, M. V. Damre, G. V. Dhoke, A. T. Sangamwar: p38 Mitogen-activated protein kinase inhibitors: a review on pharmacophore mapping and QSAR studies. In: Current Topics in Medicinal Chemistry. Band 13, Nummer 9, 2013, ISSN 1873-4294, S. 1015–1035, PMID 23651481.
[10]
Wang J, Van De Water TR, Bonny C, de Ribaupierre F, Puel JL, Zine A: A peptide inhibitor of c-Jun N-terminal kinase protects against both aminoglycoside and acoustic trauma-induced auditory hair cell death and hearing loss. In: J. Neurosci. 23. Jahrgang, Nr. 24, September 2003, S. 8596–607, PMID 13679429.
[11]
Genovese MC: Inhibition of p38: has the fat lady sung? In: Arthritis Rheum. 60. Jahrgang, Nr. 2, Februar 2009, S. 317–20, doi:10.1002/art.24264, PMID 19180514.
[12]
S. Bühler, S. A. Laufer: p38 MAPK inhibitors: a patent review (2012–2013). In: Expert Opinion on Therapeutic Patents. Band 24, Nummer 5, Mai 2014, ISSN 1744-7674, S. 535–554, doi:10.1517/13543776.2014.894977, PMID 24611721.

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