DNA-Mismatch-Reparaturproteine
Proteine, die eine Fehlpaarung in DNA-Doppelsträngen erkennen und herausschneiden können
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DNA-Mismatch-Reparaturproteine (auch: DNA-Basenfehlpaarungsreparatur-Proteine, MMR-Proteine) sind Proteine in nahezu allen Lebewesen, die eine Fehlpaarung in DNA-Doppelsträngen erkennen und herausschneiden können. Der Reparaturvorgang wird durch normale, auch in der Replikation benutzte Enzyme abgeschlossen. Die MMR-Proteine werden in zwei Gruppen MutS und MutL eingeteilt, die jeweils für Erkennung und Inzision der falschen Base verantwortlich sind. Die folgende Exzision wird von einer speziellen Exonuklease bewerkstelligt. Die Prozesse sind allgemein ein Teil der DNA-Reparatur.[1][2]
Beim Menschen sind fünf MutS-Homologe und drei MutL-Homologe bekannt.
| Protein | Gen (HGNC) | UniProt | Länge (AA) | Bemerkungen |
|---|---|---|---|---|
| Msh2 | MSH2 | P43246 | 934 | HNPCC1, HNPCC8, Muir-Torre-Syndrom, Anfälligkeit für Endometriumkarzinom |
| Msh3 | MSH3 | P20585 | 1137 | Anfälligkeit für Endometriumkarzinom |
| Msh4 | MSH4 | O15457 | 936 | Spezifische Funktion bei Meiose in Eierstöcken und Hoden |
| Msh5 | MSH5 | O43196 | 834 | Spezifische Funktion bei Meiose |
| Msh6 | MSH6 | P52701 | 1360 | HNPCC5, Anfälligkeit für Endometriumkarzinom |
| Mlh1 | MLH1 | P40692 | 756 | HNPCC2, Turcot-Syndrom, Muir-Torre-Syndrom, Anfälligkeit für Endometriumkarzinom |
| Mlh3 | MLH3 | Q9UHC1 | 1453 | HNPCC7 |
| PMS2 | PMS2 | P54278 | 862 | HNPCC4, Turcot-Syndrom |
Heterozygote Mutationen in den codierenden Genen sind die Ursache für erbliche Darmkrebs-Anfälligkeit (Hereditäres non-polypöses kolorektales Karzinom, HNPCC). Biallele Mutationen führen zum bereits im Kindesalter auftretendem Mismatch-Reparatur-Defizienz-Syndrom.[3] Darüber hinaus finden sich dMMR-positive Tumoren auch bei Leberkrebs, Tumoren der ableitenden Harnwege (Urothelkarzinome) und Blasenkrebs, Magenkrebs sowie seltener auch bei Prostatakrebs und Gebärmutterkrebs und gelegentlich bei anderen soliden Tumoren.
Alle Tumoren mit einer dMMR-Signatur, in deren Zellen also eine MMR-Mutation nachweisbar ist, sind hochsensitiv auf eine Behandlung mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor, vor allem mit einem Programmed Cell Death Protein 1-Inhibitor, mit oder ohne begleitendem CTLA-4-Inhibitor. Selbst bei Metastasen findet sich eine hohe Rate guten und langanhaltenden Ansprechens, oft mit dauerhafter Remission, so dass die Immuncheckpoint-Blockade als erste Tumortherapie bei metastasierten dMMR-positiven Tumoren unabhängig von der Tumorlokalisation zugelassen wurde (tumor-agnostic approval). Als neoadjuvante Therapie bei dMMR-positivem Rektum-Karzinom kommt es häufig zur kompletten Tumor-Elimination. In einer weiteren Studie mit nicht-metastasierten dMMR-Tumoren verschiedener Lokalisationen konnte mit der Immuncheckpoint-Blockade in 84 von 103 Patienten eine komplette klinische Remission erreicht werden und 82 Patienten mussten daher nicht operiert werden noch eine Chemotherapie durchführen. In 92 % war auch nach zwei Jahren kein Rezidiv beobachtet worden.[4]