Pembrolizumab

Pembrolizumab ist ein Immuncheckpoint-Inhibitor, speziell PD-1-Inhibitor, welcher mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird.^[3] Es wird als Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung dargereicht.^[3] Die empfohlene Dosis von Pembrolizumab beträgt 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen und wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten gegeben.^[4] Bei Kindern und Jugendlichen ab 3 Jahren mit klassischem Hodgkin-Lymphom und Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren mit Melanom beträgt die Dosis 2 mg pro kg Körpergewicht (bis zu einem Maximum von 200 mg) alle 3 Wochen.

Die häufigsten Nebenwirkungen (> 10 %) unter Keytruda waren Müdigkeit/Erschöpfung (24 %), Hautausschlag (19 %), Pruritus (18 %), Diarrhö (12 %), Übelkeit (11 %) und Arthralgie (10 %). Klinisch relevante Nebenwirkungen waren meistens immunvermittelte Nebenwirkungen, wie z. B. Pneumonitis, Kolitis, Hepatitis, Nephritis und Endokrinopathien. Die meisten dieser Nebenwirkungen waren reversibel und durch Unterbrechung der Therapie mit Pembrolizumab, Gabe von Corticosteroiden und/oder unterstützende Maßnahmen beherrschbar.^[3]

Es liegen noch keine Daten zur Anwendung von Pembrolizumab bei Schwangeren vor. Reproduktionsstudien bei Tieren wurden zwar nicht durchgeführt, Ergebnisse aus Mausmodellen (Wirkmechanismus) deuten auf ein potenzielles Risiko einer fetalen Beeinträchtigung, einschließlich erhöhter Abort- und Totgeburtsraten, hin. Es ist auch noch nicht bekannt, ob Pembrolizumab in die Muttermilch übergeht.^[3] Sollten Frauen im gebärfähigen Alter sein, müssen diese während der Behandlung mit Pembrolizumab noch mindestens vier Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA erhielt Pembrolizumab die Breakthrough Therapy Designation (engl. für ‚Durchbruch in der Therapie‘) in den Indikationen malignes Melanom,^[5] nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom^[6] und kolorektales Karzinom.^[7] Voraussetzung für diesen Status ist, dass das neue Medikament z. B. eine signifikant verbesserte Ansprechrate als das Vergleichspräparat zeigt. Dadurch wird ein beschleunigtes Zulassungsverfahren ermöglicht. Keytruda (Pembrolizumab) erhielt 2015 den Prix Galien USA als bestes biotechnologisches Produkt.^[8] Im Oktober 2016 wurde der Galenus-von-Pergamon-Preis in der Kategorie „Specialist Care“ sowohl an Nivolumab von Bristol-Myers Squibb als auch an Pembrolizumab vergeben.^[9]

Die Krebsimmuntherapie mittels Immuncheckpoint-Inhibitoren ist eine der bedeutendsten Neuentwicklungen in der Onkologie. Antikörper wie z. B. Ipilimumab, Nivolumab und Pembrolizumab verändern gezielt die Kommunikation zwischen Tumorzellen und T-Lymphozyten. Daraus resultiert eine verbesserte Erkennung der Tumorzellen durch das Immunsystem. Der Wirkmechanismus ist nicht auf eine Tumorentität beschränkt. Nach Erfolgen beim malignen Melanom konnten inzwischen auch Ergebnisse bei der Behandlung beispielsweise des Bronchialkarzinoms erzielt werden. Insbesondere die PD-1-Blockade erweist sich bei zahlreichen malignen Erkrankungen als wirksam, was die generelle Bedeutung des Immunsystems bei der Tumorkontrolle unterstreicht. Sowohl Nivolumab als auch Pembrolizumab sind für die Monotherapie bei inoperabel metastasierten Melanomen zugelassen.^[10]

PD‑L1 ist ein Protein, das von vielen Zelltypen – einschließlich bestimmter Krebszellen – exprimiert wird. Normalerweise dient die Interaktion zwischen PD‑L1 und einem anderen Protein mit der Bezeichnung PD‑1 (auch PD-1-Rezeptor) als wichtiger Immuncheckpoint, der das Gleichgewicht des Immunsystems aufrechterhält und verhindert, dass Immunzellen (insbesondere zytotoxischen T‑Lymphozyten) im Falle einer Entzündung oder einer Infektion eigene Zellen angreifen. Wenn jedoch bösartige Tumoren PD‑L1 exprimieren, können sie diesen Signalweg nutzen; die Aktivität zytotoxischen T-Lymphozyten wird gesenkt, sie entgehen einer Immunüberwachung. So kann der Tumor überleben und wachsen. Die Expression von PD‑L1 ist bei vielen Tumorarten – einschließlich Mamma-, Bronchial-, Harnblasen- und Nasopharynxkarzinomen – in unterschiedlichem Maß zu beobachten.

Pembrolizumab bindet an den PD-1-Rezeptor und blockiert damit dessen Interaktion mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2. Infolgedessen wird die PD-1 vermittelte Hemmung der Immunzellen durch Pembrolizumab aufgehoben. Es steigert die Fähigkeit des Immunsystems, z. B. Melanomzellen abzutöten. Pembrolizumab kann somit die körpereigene anti-Tumor-Immunantwort reaktivieren.^[11]

Pembrolizumab ist in Europa zur Behandlung mehrerer Indikationen zugelassen, beispielsweise:^[12]

• des fortgeschrittenen, nicht-resezierbaren oder bereits metastasierten schwarzen Hautkrebses (malignes Melanom) bei Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren und Erwachsenen
• des metastasierenden Nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit PD-L1 exprimierenden Tumoren
• zur eines rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms (classical Hodgkin Lymphoma, cHL)
• bestimmter Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Urothelkarzinom, einer Art von Harnblasenkrebs
• des rezidivierenden oder metastasierenden Plattenepithelkarzinoms des Kopf-Hals-Bereiches (HNSCC, Krebs der Haut und Schleimhaut im Kopf-Hals-Bereich)
• des Nierenzellkarzinoms
• des Kolorektalkarzinoms
• des Triple-negativen Mammakarzinoms (TNBC)^[13]
• des fortgeschrittenen oder rezidivierten Endometriumkarzinoms^[13]
• des persistierenden, rezidivierenden oder metastasierenden Zervixkarzinoms mit PD-L1-exprimierenden Tumoren^[13]

Die FDA (USA) hat zudem Pembrolizumab zugelassen für die Behandlung unter gewissen Voraussetzungen bei einem primären mediastinalen großzelligen B-Zell-Lymphom (einer Art des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms).^[14][15]

Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat – im Auftrag des G-BA – gemäß dem Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) überprüft, ob Pembrolizumab gegenüber den bisherigen Standardtherapien einen Zusatznutzen bietet, und hat dies für die Indikation fortgeschrittenes Melanom bei bestimmten Betroffenen mit Vorbehandlung und bei nicht Vorbehandelten ohne Tumormutation^[16] und die Indikation lokal fortgeschrittenes oder metastasierendes nicht kleinzelliges Lungenkarzinom bei Betroffenen, für die eine weitere Chemotherapie mit Docetaxel oder Pemetrexed oder aber eine Behandlung mit Nivolumab infrage kommt,^[17] bejaht.

Bei Brust- und Speiseröhrenkrebs sieht der G-BA für Pembrolizumab in Kombination mit einer Chemotherapie einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber einer alleinigen Chemotherapie.^[18] Der Zusatznutzen beim Speiseröhrenkrebs beschränkt sich dabei auf Plattenepithelkarzinome. Bei den in Deutschland häufigeren Adenokarzinomen der Speiseröhre oder des ösophagogastralen Übergangs wurde hingegen auf Grundlage einer Metaanalyse kein Zusatznutzen von Pembrolizumab festgestellt.^[19]

• Nomenklatur der monoklonalen Antikörper

• Lothar Bergmann u. a.: Welche Chancen bietet die Immunonkologie für ein indikationsübergreifendes Langzeitüberleben? In: Oncol Res Treat. Band 38, April 2015, S. 6–11, doi:10.1159/000381363.

• cancer.gov
• Studienübersicht. clinicaltrials.gov
• Information der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ). (PDF; 671 kB) Stand: 12. November 2015; abgerufen am 12. November 2015
• msd-immunonkologie.de – Website des Herstellers MSD
• Wenn das Immunsystem gegen Krebs kämpft. In: FAZ, 24. März 2015.