Pirfenidon
chemische Verbindung
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Pirfenidon ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Immunsuppressiva. Er wird zur Behandlung der idiopathischen pulmonalen Fibrose (IPF) eingesetzt, einer schwerwiegenden chronischen und potentiell lebensbedrohlichen Erkrankung der Lunge.
| Strukturformel | ||||||||||||||||||||||
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| Allgemeines | ||||||||||||||||||||||
| Freiname | Pirfenidon[1] | |||||||||||||||||||||
| Andere Namen |
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| Summenformel | C12H11NO | |||||||||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | ||||||||||||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | ||||||||||||||||||||||
| ATC-Code | ||||||||||||||||||||||
| Wirkstoffklasse |
Immunsuppressiva | |||||||||||||||||||||
| Wirkmechanismus |
antifibrotisch, antiinflammatorisch | |||||||||||||||||||||
| Eigenschaften | ||||||||||||||||||||||
| Molare Masse | 185,22 g·mol−1 | |||||||||||||||||||||
| Aggregatzustand |
fest[2] | |||||||||||||||||||||
| Schmelzpunkt |
106 °C bis 112 °C[3] | |||||||||||||||||||||
| pKS-Wert |
-0,2[3] | |||||||||||||||||||||
| Löslichkeit |
wenig löslich in Wasser, leicht löslich in Ethanol, schwer löslich in Heptan[2] | |||||||||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | ||||||||||||||||||||||
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| Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). | ||||||||||||||||||||||
| Pharmakologische Daten[5] | |
|---|---|
| Verabreichungsweg | oral (Einnahme) |
| Bioverfügbarkeit | wurde nicht bestimmt |
| Plasmaeiweißbindung | 50–58 % |
| Halbwertszeit | ca. 2,4 Stunden |
| Metabolisierung | überwiegend durch CYP1A2 |
| Ausscheidung | Urin (80 %, überwiegend als 5-Carboxypirfenidon) |
Die Anwendung erfolgt oral (Einnahme).
Eigenschaften
Pirfenidon ist ein weißes bis blassgelbes kristallines Pulver. Es ist leicht löslich in Ethanol, Methanol, Aceton und Chloroform sowie wenig löslich in 1.0 N Salzsäure (HCl), Wasser und 1.0 N Natronlauge (NaOH).[3] Die Substanz ist nicht hygroskopisch.[3]
Pirfenidon hat keine chiralen Positionen.
Pharmakologie
Wirkungsmechanismus
Pirfenidon hat pleiotrope Effekte.[6] Der Wirkungsmechanismus ist nicht genau bekannt. In in-vitro-Systemen und Tiermodellen entfaltete Pirfenidon antifibrotische als auch antiinflammatorische (entzündungshemmende) Wirkungen; so dämpft es[5][7]
- die Proliferation von Fibroblasten,
- die Biosynthese und Freisetzung von Zytokinen und entzündungsassoziierten Proteinen (z. B. Interleukin-1β, Tumornekrosefaktor-α).
- die Ansammlung von Entzündungszellen als Reaktion auf verschiedene Reize und von extrazellulärer Matrix als Reaktion auf Wachstumsfaktoren wie etwa dem transformierenden Wachstumsfaktor β (TGF-β) und dem Plättchenwachstumsfaktor (PDGF).
Pharmakokinetik
Nach oraler Gabe wird die Resorption durch Nahrungsaufnahme mit Bezug auf maximale Plasmaspiegel stark (um 50 %), mit Bezug auf das Resorptionsausmaß (AUC) weniger stark ausgeprägt (auf 80–85 %) vermindert, im Vergleich zum Nüchternzustand.[5]
Die Verstoffwechselung erfolgt überwiegend durch Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2), zu einem geringeren Anteil auch durch CYP-Isoenzyme wie CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1. Der Hauptmetabolit ist 5-Carboxypirfenidon, das ebenfalls pharmakologisch aktiv ist. Es wird größtenteils über den Urin ausgeschieden.[5]
Wirkungsmechanismus, schematisch
Der Hauptmetabolit 5-Carboxypirfenidon
Anwendungsgebiet
Die von der EU-Kommission erteilte Zulassung umfasst die orale Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose bei Erwachsenen.[5]
Klinische Prüfung
Die EU-Zulassung von Esbriet beruht auf drei randomisierten, placebokontrollierten Phase-3-Studien:[3] den zwei internationalen Studien CAPACITY-1 und CAPACITY-2 sowie (ergänzend) einer japanischen Studie. In CAPACITY-1 und CAPACITY-2 erhielten die Patienten für mindestens 72 Wochen entweder Pirfenidon (2403 mg/Tag) oder Placebo. Primärer Endpunkt war jeweils die Veränderung der forcierten Vitalkapazität (FVC) nach 72 Wochen. Im Jahr 2014 wurden die Daten der Studie ASCEND publiziert, die die Behandlung über 52 Wochen untersuchte.[8][9]
Die Änderung der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest (6MWT) wurde in einer post-hoc-Analyse bewertet.
| FVC-Veränderung in Prozent des Sollwertes Patienten (%)[5] | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Studie | CAPACITY-1 (PIPF-004), nach 72 Wochen |
CAPACITY-2 (PIPF-006), nach 72 Wochen |
ASCEND (PIPF-016), nach 52 Wochen | |||
| Medikation | Pirfenidon (n=174) |
Placebo (n=174) |
Pirfenidon (n=171) |
Placebo (n=173) |
Pirfenidon (n=278) |
Placebo (n=277) |
| Abnahme FVC von ≥ 10 %, Tod oder Lungentransplantation |
20 | 34 | 23 | 27 | 17 | 32 |
| Abnahme von weniger als 10 % | 56 | 52 | 52 | 51 | 61 | 58 |
| Keine Abnahme (FVC-Änderung > 0 %) | 24 | 14 | 44 | 38 | 23 | 10 |
| 6MWT-Gehstrecke Patienten (%)[5] | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Studie | CAPACITY-1 (PIPF-004), nach 72 Wochen |
CAPACITY-2 (PIPF-006), nach 72 Wochen |
ASCEND (PIPF-016), nach 52 Wochen | |||
| Medikation | Pirfenidon | Placebo | Pirfenidon | Placebo | Pirfenidon | Placebo |
| Abnahme der 6MWT-Gehstrecke von ≥ 50 m | 37 | 47 | 33 | 47 | 26 | 36 |
In der japanischen Studie reduzierte die Behandlung mit Pirfenidon (n=110) signifikant die Abnahme der Vitalkapazität (VC) nach 52 Wochen (primärer Endpunkt) verglichen mit Placebo (n=109).[5]
2023 wurde das Anwendungsgebiet um die Behandlung der „fortgeschrittenen“ idiopathischen Lungenfibrose (IPF) auf Grundlage der Ergebnisse der Studie MA29957 erweitert, die bis dahin genannte Einschränkung „leicht bis mittelschwer“ wurde gestrichen. MA29957 ist eine 52-wöchige, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Phase-2b-Studie bei IPF-Patienten mit fortgeschrittener Lungenfunktionsbeeinträchtigung (Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität (DLCO) < 40 % des Sollwerts) und hohem Risiko für pulmonale Hypertonie Grad 3.[10] Ferner wurden die ursprünglichen zulassungsrelevanten Studien zu Pirfenidon bei IPF zusätzlich analysiert.[11]
Nebenwirkungen und Anwendungsbeschränkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen sind Übelkeit, Hautausschlag, Durchfall, Müdigkeit, Dyspepsie, verminderter Appetit, Kopfschmerzen und Photosensibilisierung.[5] Bei Anwendung nach Nahrungsaufnahme war das Auftreten von Nebenwirkungen seltener.[5] Da vereinzelt Arzneimittel-induzierte Leberschäden, auch mit tödlichem Ausgang, beobachtet wurden, muss die Leberfunktion überwacht werden.[5] Ebenfalls wurden nach Markteinführung Fälle schwerer Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, DRESS-Syndrom) berichtet.[5]
Bei Patienten, die nach Einnahme von Pirfenidon schon einmal mit einem Angioödem reagiert haben sowie bei schwerer Leber- oder Nierenfunktionsstörung darf Pirfenidon nicht angewendet werden. Ebenso darf es nicht gleichzeitig mit Fluvoxamin, einem starker Hemmer von CYP1A2, angewendet werden.[5]
Zulassung und Handelspräparate
Esbriet (EU 2011, CA 2012,[12] USA 2014[13]), Pirespa (J 2008), Generika
Pirfenidon war das erste Antifibrotikum zur Behandlung der leichten bis mittelschweren IPF bei Erwachsenen[6] und besaß den Orphan-Arzneimittel-Status.[14] Die EU-Zulassung für Esbriet wurde 2011 an InterMune erteilt,[15] seit 2014 Roche zugehörig.[16]
