Radiosensitizer

Imitierung des Sauerstoffeffektes

Ein Therapieansatz zur Verbesserung der Radiosensitivierung ist das Imitieren des Sauerstoffeffektes im Tumor. Man versucht den Sauerstoffgehalt in Krebszellen anzuheben, um ihre Empfindlichkeit gegen ionisierende Strahlen zu erhöhen.

Ein Verfahren ist die hyperbare Oxygenierung direkt vor der Bestrahlung.^[6][7] Ähnliche Effekte bewirkt Wasserstoffperoxid.^[8]

Elektronenaffine Substanzen, wie Misonidazol,^[9][10] Nimorazol,^[11] Sanazol,^{[12][13][14][15]} Azomycin (2-Nitroimidazol),^[16] Metronidazol^[17] oder Pimonidazol^[18][19] aus der Gruppe der Nitroimidazole, sollen den Sauerstoffeffekt im malignen Gewebe imitieren. In Modellorganismen wurden SER-Werte von 1,3 bis 2,7 gefunden. In Dänemark setzt man Nimorazol gegen Rachen- und Kehlkopfkrebs in der Strahlentherapie ein, da sich das Molekül nach dem Einfang eines langsamen Elektrons als Radikal an durch Strahlung geschädigte DNA bindet und so die DNA-Reparatur in Tumorzellen stört. In Zellen, wo genügend Sauerstoff vorliegt, gibt Nimorazol das eingefangene Elektron wieder an den Sauerstoff ab und wird recycelt. Damit reichert sich das Radikal in sauerstoffarmen Zellen an.^[20]

Efaproxiral (RFR13) verändert als Radiosensitizer im Hämoglobin die Aufnahme des Sauerstoffs, der somit schwächer an Hämoglobin bindet und leichter an hypoxisches Gewebe abgegeben wird. Efaproxiral ist ein allosterischer Effektor des Hämoglobins. Die SER-Werte liegen bei 1,8 bis 2,1.^[21] Efaproxiral erhöht den zytotoxischen Effekt der Strahlentherapie und der Chemotherapie mit Zytostatika.^{[1][22][23][24]} Im Sommer 2007 wurde die Entwicklung von Efaproxiral, das sich in der klinischen Phase III befand,^[25] eingestellt. Bei Brustkrebs-Patientinnen trat – gegenüber Frauen, die nur die Strahlentherapie erhielten – kein signifikanter Überlebensvorteil auf.

DNA-Sensitizer

Ein anderer Weg wird mit DNA-Sensitizern verfolgt. Mit Substanzen wie Bromdesoxyuridin – einem Thymidin-Analogon – wird im Zellkern die Anzahl an DNA-Einzelstrangbrüchen erhöht. Möglicherweise werden auch die intrazellulären Reparaturmechanismen gestört. Ungünstig ist jedoch die Beeinträchtigung gesunder Zellen, mit hoher Proliferationsrate durch Bromdesoxyuridin.^[5] Auch Gold-Nanopartikel sind offenbar in der Lage im Zellkern die DNA-Reparaturmechanismen zu hemmen.^[26]

Cytarabin, beziehungsweise dessen Stoffwechselprodukt Cytosin-Arabinosid-Triphosphat, wirkt als Radiosensitizer, indem es die Reparaturmechanismen der Krebszellen hemmt. Dies geschieht über die Inhibierung der DNA-Polymerasen.^[27][28]

Multifunktionale Radiosensitizer

Dexrazoxan (ICRF-187), ein EDTA-Derivat, blockiert in der frühen G₂/M-Phase den Zellzyklus. In dieser Phase hat eine Zelle ihre höchste Strahlungsempfindlichkeit.^[29] In Modellorganismen konnte zudem eine Normalisierung des tumorösen Blutgefäßsystems festgestellt werden, wodurch die Sauerstoffversorgung des Tumors offensichtlich verbessert wird. Zudem zeigt es eine anti-metastatische Wirkung.^[30][5] Es reduziert außerdem signifikant die Kardiotoxizität von Anthracyclinen.^[31] Für diese Anwendung ist Dexrazoxan zugelassen.^[32] Dexrazoxan konnte in einigen Studien bei bestimmten Tumoren in Kombination mit der Strahlentherapie die Prognose verbessern.^[33][34] Dagegen brachte die Gabe von Dexrazoxan bei Zervix-, Bronchial- und Kopf-Hals-Karzinomen keine Vorteile.^[5]

Auch N-Methylformamid ist ein multifunktionaler Radiosensitizer.^[5][35][36]

Thiolmodulatoren

Thiolmodulatoren sind Verbindungen, die Thiol-Gruppen (-SH) blockieren. Dazu gehören unter anderem N-Ethylmaleinimid, p-Chlormercuribenzoat und Buthioninsulfoximin.^[5]

Weitere Substanzklassen

Neben diesen Verbindungen befindet sich eine Vielzahl von anderen Substanzklassen in der (prä)-klinischen Erprobung als Radiosensitizer. Dazu gehören unter anderem Resveratrol,^[37] Hydroxychalkone^[38] und Motexafin-Gadolinium (Gd-Tex).^[39] Motexafin-Gadolinium reichert sich nach systemischer Gabe im Tumor an und katalysiert in der Zelle die Oxidation von reduzierenden Verbindungen wie Ascorbinsäure und Glutathion. Dies löst eine Reaktionskaskade aus, an deren Ende reaktive Sauerstoffspezies generiert werden.^[1][40][41]