Thiophene
Stoffgruppe
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Thiophene sind eine Stoffgruppe der organischen Chemie. Es handelt sich um heteroaromatische Fünfringe mit einem Schwefelatom. Sie sind die Schwefelanaloga der Furane. Thiophene kommen in der Natur vor allem in Pflanzen vor, wo sie aus Alkinen gebildet werden. Thiophenringe sind ein wichtiges Strukturelement in pharmazeutischen Wirkstoffen. Polythiophene sind leitfähige Polymere mit elektronischen Anwendungen.
| Thiophene |
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| Struktur der Thiophene, die Reste R1 bis R4 können beispielsweise Wasserstoff oder Organylgruppen sein |
Vorkommen
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Einige Thiophene kommen natürlich in Kohleteer und Schieferöl vor. Pflanzliche Thiophene kommen insbesondere in den Compositae vor und werden vermutlich aus Alkin-Vorläufern gebildet, indem Schwefelwasserstoff oder eine äquivalente Verbindung an konjugierte Dreifachbindungen addiert wird. Das erste bekannte pflanzliche Thiophen war eine Verbindung mit drei Thiophenringen aus der Aufrechten Studentenblume (Tagetes erecta).[1][1.1] Eine Reihe an C10-Thiophenen wird so aus Dehydromatricariaester gebildet. 3-(5-Methylethinylthiophen-2-yl)propansäureethylester kommt in Arten der Gattung Artemisia vor.[1.2]
Herstellung
Thiophene können in einer Paal-Knorr-Synthese von 1,4-Dicarbonylverbindung (Aldehyde, Ketone) in Gegenwart einer Schwefelverbindung gewonnen werden. Meist wird Phosphorpentasulfid als Schwefeldonor genutzt, Reaktionen mit Lawessons Reagenz sind aber auch bekannt. Ein Beispiel ist die Gewinnung von 2,5-Dimethylthiophen durch Umsetzung von 2,5-Hexandion mit Phosphorpentasulfid in kochendem Toluol.[2]
Reaktionen
Im Metabolismus bilden Thiophene reaktive Verbindungen. Oxidation ergibt ein Epoxid oder Sulfoxid, welche unter Ringöffnung einen hochreaktiven Michael-Akzeptor erzeugen können. Die Reaktivität kann ein Problem bei der Medikamentensicherheit darstellen, so mussten Tienilsäure, Methapyrilen, Tenoxicam und Suprofen vom Markt genommen werden, weil sie Leber- oder Nierenschaden verursachten.[3.1] Die aus Thiophenen gebildeten Epoxide und Sulfoxide können auch durch Alkylierung als irreversible Inhibitoren von Cytochrom-P450-Enzymen wirken.[3.2]
Durch Reaktionen geeigneter Monomere sind Polythiophene zugänglich. Deren erste Herstellung gelang in einer Grignard-Reaktion von 2,5-Dibromthiophen und Magnesium. Zur Verbesserung der Eigenschaften werden Monomere mit zusätzlichen Substituenten genutzt.[4][4.1]
Verwendung
Thiophenringe sind häufiger Bestandteil von pharmazeutischen Wirkstoffen. Es ist ein Bioisoster von Benzol, HC=CH und S sind ähnlich groß, beim Austausch verändern sich Ringgröße, Raumausfüllung und Molmasse nur geringfügig. Viele Wirkstoffe gibt es in strukturähnlichen Paaren mit ähnlichen Eigenschaften, einmal mit Thiophenring, einmal mit Benzolring. Einige thiophenhaltige Wirkstoffe und ihre Benzolanalogen sind Tiaprofensäure (Ketoprofen), Tiotropiumbromid (Trospiumchlorid), Tenoxicam (Piroxicam) und Olanzapin (Clozapin).[3][3.3] Der Säureteil von Tiotropiumbromid wird aus 2-Thiophenylmagnesiumbromid und Dimethyloxalat hergestellt. Gegenüber dem Benzolanalogen erhöhen die Thiophenringe die Lipophilie und in der Folge die Wirkdauer.[3.4] Sufentanil ist ein strukturell mit Fentanyl verwandtes Opioid, das einen Thiophenring aufweist, und das stärkste in Deutschland zugelassene Schmerzmittel ist.[3.5] Ein Thiophenring kommt auch in Pyrantel vor. Der Ring ist zwar essentiell für die anthelminthischen Eigenschaften der Verbindung, ein Austausch gegen bioisosteres Benzol aber möglich.[3.6]
Polythiophene sind leitfähige Polymere mit hervorragenden Eigenschaften wie hoher thermischer Stabilität, gute Löslichkeit und Verarbeitbarkeit. Sie finden verbreitet Anwendung in der Elektronik, beispielsweise in Transistoren, LEDs und Solarzellen.[4.2]