VEGF-C

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Vascular Endothelial Growth Factor C (VEGF-C) ist ein Protein, das als Wachstumsfaktor fungiert. Es gehört zur Gruppe der Platelet Derived Growth Factor / Vascular Endothelial Growth Factor (PDGF/VEGF)-Familie.

Schnelle Fakten Eigenschaften des menschlichen Proteins, Bezeichner ...

VEGF-C
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Vorhandene Strukturdaten: PDB 2X1W, PDB 2X1X, PDB 4BSK
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur	419 Aminosäuren, 46.883 Da
Bezeichner
Externe IDs	GeneCards: VEGFC OMIM: 601528 UniProt P49767
Vorkommen
Homologie-Familie	Hovergen
Orthologe (Mensch)
Entrez	7424
Ensembl	ENSG00000150630
UniProt	P49767
Refseq (mRNA)	NM_005429.5
Refseq (Protein)	NP_005420.1
PubMed-Suche	7424

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**3D-Modell des VEGF-C-Proteins basierend auf der Kristallstruktur 2X1W.**^[1] Der hier dargestellte (kristallisierte) Teil des VEGF-C umfasst ausschließlich die VEGF-Homologie-Domäne.

Domänen-Organisation des VEGF-C-Proteins

Funktionen

Die Hauptfunktion von VEGF-C ist die Anregung des Wachstums von Lymphgefäßen (Lymphangiogenese). Während der Embryonalentwicklung ist VEGF-C für die Entwicklung des Lymphgefäßsystems notwendig und im erwachsenen Organismus für dessen Aufrechterhaltung und für Lymphgefäß-Neubildungen, die z. B. bei der Wundheilung und im Menstruationszyklus, aber auch bei Krebserkrankungen stattfinden. VEGF-C wirkt auf die Zellen, die die innere Wandschicht (Intima) der Lymphgefäße bilden, die sogenannten lymphatischen Endothelzellen (LECs).

Die Wirkung des VEGF-C wird durch die Rezeptoren Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 (VEGF-Rezeptor-3, VEGFR-3 oder FLT4) und Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 (VEGF-Rezeptor-2, VEGFR-2 oder KDR) vermittelt, die sich auf der Zelloberfläche der Endothelzellen befinden und die VEGF-C-Moleküle erkennen können (gemäß dem Schlüssel-Schloss-Prinzip). Wenn VEGF-C von VEGFR-2 oder VEGFR-3 erkannt wird, reagieren die Zellen mit Wachstum, Zellteilung und zielgerichteter Bewegung in die Richtung der höchsten VEGF-C-Konzentration (Chemotaxis, Zellmigration). VEGF-C wurde 1996 im Labor von Kari Alitalo als Ligand für den VEGFR-3 entdeckt.^[2] Bald darauf konnte experimentell gezeigt werden, dass VEGF-C das Wachstum der Lymphgefäße anregt.^[3]^[4] Allerdings kann VEGF-C unter bestimmten Umständen zusätzlich auch das Wachstum von Blutgefäßen und deren Durchlässigkeit regulieren.^[5] Die Wirkung auf Blutgefäße kann durch den primären Rezeptor VEGFR-3 vermittelt werden^[6] oder durch den sekundären Rezeptor VEGFR-2. Neben den Effekten auf Lymph- und Blutgefäße ist VEGF-C auch an der Entwicklung des Nervensystems^[7] und der Regulation des Blutdrucks^[8] beteiligt.

Biosynthese

VEGF-C wird beim Menschen vom vegfc-Gen kodiert, das sich auf dem Chromosomenabschnitt 4q34 befindet.^[9] VEGF-C ist ein sezerniertes Protein und wird nach der Erzeugung in die Umgebung der Zelle ausgeschüttet. Durch enzymatische Spaltungen werden verschiedene Formen von VEGF-C produziert. Nach der Entstehung des VEGF-C während der Translation besteht VEGF-C zunächst aus drei Abschnitten (Domänen): der zentralen VEGF-Homologie-Domäne (VHD), der N-terminalen Domäne (auch N-terminales Propeptid genannt) und der C-terminalen Domäne (auch C-terminales Propeptid oder Seidenhomologie-Domäne genannt).^[5] Diese Form wird als unprozessiertes VEGF-C bezeichnet und hat eine Masse von etwa 58 kDa. Die erste enzymatische Spaltung erfolgt innerhalb der Zelle zwischen der VHD und der C-terminalen Domäne und wird durch Proprotein-Konvertasen durchgeführt.^[10] Trotz dieser Spaltung bleiben die beiden Spaltprodukte durch Disulfidbrücken miteinander verbunden. Diese Form wird als intermediäre Form oder pro-VEGF-C bezeichnet. Die zwei per Disulfidbindung verbundenen, gespaltenen Polypeptid-Ketten haben eine Masse von 29 und 31 kDa. Obwohl diese Form den Rezeptor VEGFR-3 schon binden kann, kann sie ihn noch nicht aktivieren.^[11] Um aktives VEGF-C zu erhalten, muss erst eine weitere Spaltung erfolgen, und zwar zwischen dem N-terminalen Propeptid und der VHD. Diese Spaltung kann entweder durch ADAMTS3,^[11] Plasmin^[12], KLK3/PSA oder Cathepsin D erfolgen^[13]. Mit zunehmendem Prozessierungsgrad steigt die Affinität von VEGF-C für seine Rezeptoren VEGFR-2 und VEGFR-3. Nur das vollständig prozessierte, aktive VEGF-C hat eine hohe Affinität für den VEGF-Rezeptor-2.^[5]

Beziehung zu VEGF-D

Strukturell und funktionell ist VEGF-D (auch als c-fos-induced growth factor/FIGF bekannt) dem VEGF-C am ähnlichsten.^[14] Jedoch ist VEGF-C absolut notwendig für die Entwicklung des Lymphgefäßsystems,^[15] während der Verlust von VEGF-D zumindest Mäusen keinerlei Probleme zu bereiten scheint.^[16] Ob dies auch beim Menschen der Fall ist, darf bezweifelt werden, weil es eine ganze Reihe von wichtigen Unterschieden zwischen menschlichem VEGF-D und VEGF-D von Mäusen gibt.^[17]

Krankheitsrelevanz

In einer Minderheit von Lymphödem-Patienten ist ein mutiertes VEGFC-Gen für die Krankheit ursächlich,^[18] und VEGF-C ist ein potentielles Medikament für die Behandlung von Lymphödemen,^[19]^[20] obwohl die zugrundeliegende Genmutation öfters im VEGF-Rezeptor-3 als im VEGF-C selbst liegt.^[21] Weil beim hereditären Lymphödem Typ 1 nur eines der zwei FLT4-Allele mutiert ist, sind nicht alle VEGFR-3-Moleküle funktionsunfähig. Große Mengen von VEGF-C, so wird angenommen, können daher über verstärkte Aktivierung der verbleibenden funktionellen Rezeptoren, die Folgen der Mutation kompensieren.^[22] Aus diesem Grund wird VEGF-C als ein Medikament gegen Lymphödeme unter dem Namen Lymfactin entwickelt.^[23] VEGF-C kann auch indirekt Lymphödeme hervorrufen: In der seltenen Erbkrankheit Hennekam-Syndrom kann ein mutiertes CCBE1-Protein nicht mehr das ADAMTS3-Enzym bei der Aktivierung von VEGF-C unterstützen.^[11]^[24] Während ein Mangel an aktivem VEGF-C ein Lymphödem zur Folge hat, kann auch ein Überschuss an VEGF-C problematisch werden, weil dies Tumor-Angiogenese und Metastasierung begünstigen kann. VEGF-C kann direkt angiogen auf Blutgefäße einwirken^[6]^[25] und es kann über verstärkte Lymphangiogenese die Metastasenbildung begünstigen.^[26]

Evolution

Die PDGF-Familie ist so eng mit der VEGF-Familie verwandt, dass die beiden meist als die PDGF/VEGF-Familie zusammengefasst werden. In wirbellosen Tieren kann man die Moleküle dieser beiden Familien nicht ohne weiteres voneinander unterscheiden und sie werden daher gemeinsam als PVFs (PDGF/VEGF-ähnliche Wachstumsfaktoren) bezeichnet.^[27] Der Vergleich menschlicher VEGFs mit den PVFs erlaubt Rückschlüsse auf die urzeitlichen Vorläufermoleküle, die den heutigen lymphangiogenen VEGFs (VEGF-C und VEGF-D) anscheinend ähnlicher waren als den anderen Mitgliedern der VEGF-Familie. Trotz der großen entwicklungsgeschichtlichen Distanz können die PVFs heute noch mit menschlichen VEGF-Rezeptoren interagieren. Die PVFs in Drosophila melanogaster haben Funktionen in der Migration der Hämozyten^[28] und der PVF in der Qualle Podocoryne carnea hat Funktionen in der Entwicklung der Tentakeln und des gastrovaskulären Apparates.^[29] Über die Funktion des PVF-1 des Fadenwurms Caenorhabditis elegans ist nichts bekannt.^[27]

Literatur

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Einzelnachweise

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