Vigabatrin

Vigabatrin ist ein enzymaktivierter, irreversibler Hemmer des GABA-abbauenden Enzyms GABA-Aminotransferase (GABA-T).^[4] Aufgrund seiner engen strukturellen Verwandtschaft mit dem natürlichen Substrat GABA wird Vigabatrin vom Enzym wie dieses angenommen. Verantwortlich für die Hemmung ist das S-Enantiomer.^[3] Dabei reagiert die Doppelbindung von Vigabatrin im aktiven Zentrum des Enzyms mit dem als Imin an den Pyridoxalphosphat-Cofaktor gebundenen Lysin-329 zu einem ternären Komplex.^[5] Die GABA-T verliert dadurch ihre enzymatische Aktivität und die Konzentration des inhibitorischen Neurotransmitters GABA erhöht sich in der Folge. Da die Enzyminaktivierung irreversibel ist, hält der neuromodulatorische Effekt an, bis neues Enzym von den Nervenzellen gebildet wird.

Damit ist Vigabatrin eins der wenigen antiepileptisch wirksamen Arzneimittel, deren Wirkmechanismus gut dokumentiert ist.^[6]

Wegen ungünstiger Nebenwirkungen wird Vigabatrin als besonders wirksames Mittel nur noch bei solchen Kindern eingesetzt, die an symptomatischer Epilepsie West-Syndrom im Rahmen einer tuberösen Sklerose leiden. Bei herdförmigen Epilepsien – auch solchen mit sekundärer Generalisierung – kann es angewendet werden, wenn andere Mittel nicht zu einer Anfallsfreiheit geführt haben.

Das Medikament wird oral eingenommen und hat eine Halbwertszeit von 5 bis 8 Stunden bei Jugendlichen bzw. 12 bis 13 Stunden bei Erwachsenen. Trotz seiner im Vergleich zum Blutplasma niedrigen Konzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit (ca. 10 %), hat es nach einer einzelnen Dosis einen stark erhöhenden, über eine Woche andauernden Effekt auf die GABA-Konzentration im Gehirn. Mit einer einmaligen täglichen Dosis wird so eine signifikante und über Jahre andauernde Abnahme der Krampfanfälle erreicht.^[6]

Das französische Unternehmen Orphelia Pharma erhielt im Juli 2018 seitens des CHMP eine Zulassungsempfehlung für eine neue Darreichungsform, als lösliche Tabletten speziell für Kinder. Die Dosierung kann damit in 50-mg-Schritten erhöht werden. Bis dahin war Vigabatrin in Form eines Granulats sowie überzogener Tabletten erhältlich, die geteilt bzw. verdünnt werden mussten, um die Dosis für Kinder anzupassen. Dieses Medikament ist seit dem 12. Oktober 2018 in der EU unter dem Handelsnamen Kigabeq zugelassen.^[7][8][9]

Dosisabhängig treten Müdigkeit bis hin zur Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Konzentrations- und Gedächtnisstörungen, Verschwommensehen (Nystagmus) und Gleichgewichtsstörungen auf. Dosisunabhängig kann es bei Kindern zu Erregungszuständen, bei Erwachsenen zu Depression oder Psychosen kommen. Diese Veränderungen treten meist in den ersten Monaten der Therapie auf und sind umkehrbar. Bei chronischer Einnahme kann es zu Gewichtszunahme und zur Verschlimmerung von generalisierten Epilepsien wie Absencen und myoklonischen Anfällen kommen.

In bis zu 40 % der behandelten Erwachsenen wurden beidseitige Gesichtsfeldausfälle beobachtet, die zwar nur in etwa 5 % symptomatisch waren, aber vermutlich nicht rückgängig zu machen sind. Sie treten unabhängig von der Dosis, der Dauer der Therapie, dem Lebensalter, der Dauer der Epilepsie und der antiepileptischen Begleitmedikation auf. Zwar kommt es nur selten zu einem wirklich beeinträchtigenden „Tunnelsehen“, dennoch hat diese Nebenwirkung dazu geführt, Vigabatrin nach anfänglich breiterer Anwendung nur noch in ausgesuchten, wohlabgewogenen Fällen einzusetzen.^[10]

Vigabatrin ist chiral, enthält also ein Stereozentrum. Es gibt somit zwei Enantiomere, die (R)-Form und die (S)-Form, von denen nur das (S)-Enantiomer pharmakologisch aktiv ist.^[11] Die Handelspräparate enthalten den Arzneistoff als Racemat (1:1-Gemisch der Enantiomere).

Für Vigabatrin sind in der Literatur mehrstufige Synthesen beschrieben, die entweder von Malonsäurediethylester oder 1,4-Dichlor-2-buten ausgehen.^[12]