Melatonina
compuesto químico tipo hormona
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La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) es una hormona presente de forma natural en animales, plantas, hongos, bacterias y algas, con concentraciones que varían según el ciclo diurno/nocturno. En los vertebrados, se sintetiza principalmente a partir del neurotransmisor serotonina en la glándula pineal y participa en la regulación de múltiples procesos neuroendocrinos y neurofisiológicos, incluyendo el ciclo sueño-vigilia (ritmo circadiano), la presión arterial y la reproducción estacional.[1]
| Melatonina | ||
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| Nombre (IUPAC) sistemático | ||
| N-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]ethanamide | ||
| Identificadores | ||
| Número CAS | 73-31-4 | |
| Código ATC | N05CH01 | |
| PubChem | 896 | |
| DrugBank | DB01065 | |
| ChemSpider | 872 | |
| UNII | JL5DK93RCL | |
| KEGG | D08170 | |
| ChEBI | 16796 | |
| Datos químicos | ||
| Fórmula | C13H16N2O2 | |
| Peso mol. | 232,28 g/mol | |
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CC(=O)NCCc1c[nH]c2c1cc(cc2)OC
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InChI=1S/C13H16N2O2/c1-9(16)14-6-5-10-8-15-13-4-3-11(17-2)7-12(10)13/h3-4,7-8,15H,5-6H2,1-2H3,(H,14,16)
Key: DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N | ||
| Sinónimos | N-acetil-5-metoxitriptamina | |
| Farmacocinética | ||
| Biodisponibilidad | 30-50 % | |
| Metabolismo | Hepático vía 6-hidroxilación mediada por CYP1A2 | |
| Vida media | 35-50 minutos | |
| Excreción | Orina | |
| Datos clínicos | ||
| Estado legal | S4 (AU) OTC (EUA) | |
| Vías de adm. | Oral | |
Una de las características más destacadas de la biosíntesis de melatonina es su variabilidad a lo largo del ciclo circadiano y su respuesta precisa a las variaciones en la iluminación ambiental.[2] Por ello, la melatonina se considera una neurohormona producida por los pinealocitos en la glándula pineal (localizada en el diencéfalo), cuya síntesis está regulada por el núcleo supraquiasmático del hipotálamo, que recibe información de la retina sobre los patrones diarios de luz y oscuridad.[1]
La glándula pineal humana tiene un peso aproximado de 150 miligramos (mg) y se localiza en la depresión entre el colículo superior y la parte posterior del cuerpo calloso. A pesar de existir conexiones entre la glándula pineal y el cerebro, aquella se encuentra fuera de la barrera hematoencefálica y está inervada principalmente por nervios simpáticos procedentes de los ganglios cervicales superiores.[1]
En 1917 se observó que extractos de glándula pineal producían un aclaramiento en la piel de renacuajos. A finales de los años 1950, Aaron B. Lerner y colaboradores aislaron la hormona a partir de pinealocitos bovinos y describieron su estructura química: 5-metoxi-N-acetiltriptamina, a la que denominaron melatonina.[3] Aunque durante mucho tiempo se consideró que la melatonina era de origen exclusivamente pineal, se ha demostrado su biosíntesis en otros tejidos como la retina, el tracto gastrointestinal, la médula ósea, los linfocitos, la piel y el cerebelo.[4]
En el ser humano, la producción de melatonina sigue un patrón circadiano con niveles máximos durante la noche y disminuye progresivamente con la edad, especialmente a partir de los 40 años.[5] Los déficits de melatonina se han asociado con alteraciones del sueño, mientras que la suplementación exógena puede tener efectos adversos y su uso a largo plazo no está suficientemente estudiado.[6]
La melatonina se comercializa en diversas presentaciones como suplemento dietético o medicamento (según el país) para el tratamiento del insomnio, especialmente en personas mayores de 55 años. Su uso debe ser supervisado por profesionales sanitarios, ya que no está exenta de efectos secundarios y no se dispone de experiencia sobre sus efectos a largo plazo.[7]
Historia
La melatonina fue descubierta inicialmente por su capacidad para aclarar la piel de anfibios y reptiles.[8] En 1917, Carey Pratt McCord y Floyd P. Allen demostraron que extractos de glándula pineal bovina podían aclarar la piel de renacuajos.[9]
En 1958, el dermatólogo Aaron B. Lerner y su equipo en la Universidad de Yale aislaron la hormona de la glándula pineal bovina y la denominaron melatonina.[10] En la década de 1970, Lynch y colaboradores demostraron que la producción de melatonina sigue un ritmo circadiano en humanos.[11]
El efecto antioxidante de la melatonina fue descrito en 1993 por Poeggeler y colaboradores.[12] La primera patente para su uso como auxiliar del sueño en dosis bajas fue otorgada a Richard Wurtman del MIT en 1995.[13]
Bioquímica
La melatonina (5-metoxi-N-acetiltriptamina) es una indolamina lipofílica sintetizada a partir del triptófano. Su síntesis implica cuatro pasos enzimáticos: hidroxilación a 5-hidroxitriptófano (triptófano hidroxilasa), descarboxilación a serotonina (descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos), N-acetilación a N-acetilserotonina (arilalquilamina N-acetiltransferasa, AANAT) y finalmente O-metilación a melatonina (acetilserotonina O-metiltransferasa, ASMT).[1]
El paso limitante de la síntesis es la enzima AANAT, cuya actividad presenta un ritmo circadiano con máximos durante la noche, regulado por el sistema nervioso simpático a través de la liberación de noradrenalina.[1]
Una vez sintetizada, la melatonina se libera al torrente sanguíneo y al líquido cefalorraquídeo. Circula principalmente unida a albúmina (aproximadamente 70%) y tiene una vida media de 35-50 minutos. Se metaboliza en el hígado mediante hidroxilación en posición 6 por el citocromo CYP1A2, seguida de conjugación con sulfato o glucurónido, eliminándose por orina como 6-sulfatoximelatonina.[1]
Regulación de la secreción
La síntesis de melatonina está regulada por la luz ambiental a través de un circuito neural complejo. La información luminosa captada por la retina se transmite al núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo a través del tracto retinohipotalámico. El NSQ, considerado el marcapasos circadiano principal, envía señales a la glándula pineal a través de una vía que incluye el núcleo paraventricular del hipotálamo, la médula espinal y los ganglios cervicales superiores (vía simpática).[1]
La luz inhibe la liberación de noradrenalina en las terminaciones nerviosas simpáticas que inervan la pineal, reduciendo la actividad de AANAT y, por tanto, la síntesis de melatonina. Durante la oscuridad, la liberación de noradrenalina estimula la actividad de AANAT, aumentando la producción de melatonina.[1]
Factores moduladores
Funciones fisiológicas
La melatonina actúa a través de receptores específicos de membrana (MT1, MT2) y receptores nucleares (RORα/RZR), además de tener efectos antioxidantes directos independientes de receptores.[1]
Regulación circadiana
La función principal de la melatonina es sincronizar los ritmos circadianos con el ciclo ambiental luz-oscuridad. Actúa como una señal hormonal que informa al organismo sobre la duración de la noche, permitiendo la adaptación a los cambios estacionales en especies con reproducción estacional.[2] En humanos, la melatonina participa en la regulación del ciclo sueño-vigilia, la temperatura corporal, la presión arterial y el metabolismo.[1]
Sistema inmunitario
La melatonina ejerce efectos inmunomoduladores complejos. Se han identificado receptores de melatonina en células inmunitarias como linfocitos T, linfocitos B, monocitos, macrófagos y células NK.[15]
En condiciones basales, la melatonina estimula la producción de citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-α, IFN-γ) y favorece la respuesta Th1. Sin embargo, en condiciones de inflamación excesiva, puede ejercer efectos antiinflamatorios, modulando la respuesta inmunitaria para evitar daños tisulares.[15]
Estudios preclínicos de 2013 mostraron que la melatonina puede contrarrestar inmunodeficiencias secundarias al estrés, infecciones virales o tratamientos farmacológicos, y podría tener potencial terapéutico en enfermedades autoinmunes e infecciosas.[15]
Acción antioxidante
La melatonina es un potente antioxidante directo, capaz de neutralizar radicales hidroxilo, peroxilo y peroxinitrito. Además, estimula enzimas antioxidantes (superóxido dismutasa, catalasa, glutatión peroxidasa) e inhibe enzimas prooxidantes. Esta acción la convierte en una molécula relevante en la protección contra el daño oxidativo asociado al envejecimiento y diversas patologías.[16]
Fuentes dietéticas
Además de su producción endógena, la melatonina está presente en diversos alimentos, principalmente de origen vegetal, aunque en concentraciones muy variables. Algunos alimentos con contenido significativo incluyen:[17]
- Frutas: cerezas, uvas, fresas, tomates, plátanos, piña, naranjas
- Frutos secos: nueces, almendras, pistachos
- Cereales: avena, arroz, maíz, cebada
- Legumbres: lentejas, judías
- Semillas: mostaza, girasol
- Bebidas: vino tinto, cerveza, café
La ingesta de estos alimentos puede aumentar ligeramente los niveles plasmáticos de melatonina, aunque el impacto fisiológico real de la melatonina dietética es limitado debido a las bajas concentraciones y a la variabilidad según el tipo de alimento, grado de maduración y procesamiento.
Uso médico
Indicaciones aprobadas
La melatonina está aprobada como medicamento en la Unión Europea para el tratamiento a corto plazo del insomnio primario en pacientes mayores de 55 años. Se utiliza en formulaciones de liberación prolongada (2 mg) que mimetizan el perfil fisiológico de secreción.[18]
En Estados Unidos, la melatonina está clasificada como suplemento dietético (no regulado como medicamento) y se comercializa sin prescripción médica para diversos trastornos del sueño.[19]
Evidencia clínica
- Insomnio primario: Un metaanálisis de 2013 que incluyó 19 estudios con 1683 pacientes concluyó que la melatonina reduce significativamente la latencia del sueño (tiempo en conciliar el sueño) en 7,2 minutos de media, aumenta el tiempo total de sueño en 8,3 minutos y mejora la calidad subjetiva del sueño, con efectos más pronunciados en pacientes con insomnio primario y en formulaciones de liberación prolongada.[20]
- Trastornos del ritmo circadiano: La melatonina es efectiva en el síndrome de la fase del sueño retrasada (SFSR), reduciendo la latencia del sueño y adelantando la fase de sueño cuando se administra al atardecer. También es útil en el trastorno por ciclo vigilia-sueño diferente de 24 horas en personas ciegas y en el jet lag, reduciendo los síntomas y mejorando la adaptación al nuevo huso horario.[21]
- Otros trastornos del sueño: No se ha demostrado eficacia concluyente en el insomnio secundario a otras patologías, en los trastornos del sueño asociados al trabajo por turnos ni en el insomnio pediátrico, aunque puede ser útil en niños con trastornos del neurodesarrollo.[22]
Investigación en otras condiciones
Se ha investigado el potencial terapéutico de la melatonina en diversas patologías, aunque la evidencia es limitada o preliminar:
- Enfermedades neurodegenerativas: Estudios preclínicos sugieren efectos neuroprotectores en modelos de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica, pero los ensayos clínicos en humanos son escasos y de baja calidad metodológica, sin recomendaciones para su uso clínico.[23]
- Cáncer: Una revisión sistemática de 2013 del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos concluyó que no existen evidencias sólidas que respalden el uso terapéutico de la melatonina en el tratamiento del cáncer.[24]
- Cefaleas: Algunos ensayos pequeños sugieren posible eficacia en la prevención de migraña y cefalea en racimos, pero los estudios son insuficientes para recomendar su uso rutinario.[25]
- Trastornos del estado de ánimo: La melatonina ha mostrado eficacia en el trastorno afectivo estacional y se ha investigado en trastorno bipolar, aunque los resultados son mixtos y se requiere más investigación.[26]
- Protección contra radiación: Estudios en animales y ensayos in vitro con células humanas sugieren que la melatonina podría tener propiedades radioprotectoras, pero no hay estudios clínicos que avalen su uso en humanos para este fin.[27]
- Tinnitus: Algunos estudios sugieren que la melatonina podría mejorar el tinnitus y la calidad del sueño en pacientes con este síntoma, aunque la evidencia es limitada.[28]
- Obesidad: Estudios en animales han mostrado reducción del peso corporal con suplementos de melatonina, pero no se han realizado ensayos clínicos robustos en humanos que respalden su uso para el control de peso.[29]
Seguridad y efectos adversos
La melatonina es generalmente bien tolerada en tratamientos a corto plazo (hasta 3 meses). Los efectos adversos más frecuentes (incidencia >1%) incluyen:[18]
- Somnolencia diurna (especialmente con dosis altas o formulaciones de liberación inmediata)
- Cefalea
- Mareos
- Náuseas
- Irritabilidad
- Nerviosismo
Efectos adversos menos frecuentes incluyen hipotensión, hipertensión transitoria, pesadillas, sequedad de boca y alteraciones gastrointestinales.
No se dispone de estudios a largo plazo (más de 12 meses) que evalúen la seguridad en humanos. Se recomienda precaución en pacientes con enfermedades autoinmunes, epilepsia, insuficiencia hepática o renal, y durante el embarazo y la lactancia.[18]
Interacciones farmacológicas
La melatonina puede interactuar con:
- Anticoagulantes y antiagregantes (aumento del riesgo de hemorragia)
- Inmunosupresores (posible antagonismo)
- Benzodiacepinas y otros hipnóticos (efecto sedante aditivo)
- Anticonceptivos orales (aumentan los niveles de melatonina)
- Fluvoxamina y otros inhibidores del CYP1A2 (aumentan los niveles de melatonina)
- Bloqueadores beta (disminuyen la producción endógena de melatonina)
