Barbiturique
famille de médicaments
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Les barbituriques sont des molécules appartenant à une famille médicamenteuse agissant comme dépresseurs du système nerveux central, par leur action sur les récepteurs GABA-A. Leur spectre d'activité est large : ils sont utilisés comme sédatifs, pour les anesthésies générales, comme anticonvulsivants, comme myorelaxants, en tant qu'anxiolytiques et comme hypnotiques[2],[3],[4]. Les effets précis dépendent des molécules et ils ne sont ainsi pas tous utilisés dans les mêmes indications.
| Barbiturique | |
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| Acide barbiturique, structure à la base des barbituriques | |
| Identification | |
|---|---|
| Code ATC | N03AA02 (Antiépileptiques) et N05CA01 (Hypnotiques/sédatifs) |
| Considérations thérapeutiques | |
| Précautions | Soumis à prescription médicale (France: Liste I) |
| Antidote | Pas d'antidote particulier. En cas de surdosage le traitement préconisé est le charbon actif et un traitement symptomatique[1]. |
| Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire. | |
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Tous sont dérivés de l'acide barbiturique et de ses homologues (acide thiobarbiturique, acide iminobarbiturique). Ils sont de nos jours beaucoup moins prescrits en raison de leurs effets indésirables, de leur faible index thérapeutique, du risque d'abus (lié à la forte dépendance qu'ils causent), ainsi que de l'arrivée sur le marché de molécules à l'action comparable, mais aux effets secondaires réduits et à la toxicité limitée (principalement les benzodiazépines et les z-drugs)[2],[5]. Ils ont également de nombreuses interactions médicamenteuses, car ils sont de puissants inducteurs enzymatiques[2].
Ils ont cependant eu historiquement une importance majeure, que ce soit en thérapeutique, en permettant le traitement médicamenteux de l'épilepsie, ou dans la culture générale à cause des nombreux abus et de la dépendance qu'ils engendrent[6].
En France, en Suisse et en Belgique[7],[8],[9], le phénobarbital (Gardénal) et la primidone (Mysoline) sont encore indiqués et parfois prescrits, principalement par les neurologues pour leurs propriétés antiépileptiques[10]. Le thiopental est utilisé dans les trois pays pour les anesthésies générales, mais n'est plus privilégié[11]. Les autres barbituriques n'y sont plus commercialisés.
Origine du nom
Il existe plusieurs théories quant à l'origine du mot « barbiturique » :
- la première fait remonter cette origine à la date de la synthèse de l'acide barbiturique par Adolf von Baeyer, soit le 4 décembre 1864[réf. souhaitée], jour de la Sainte-Barbe ;
- selon une autre version, rapportée par Michel Rosenzweig dans son livre les Drogues dans l'histoire, « barbiturique » viendrait du grec barbitos qui signifie « semblable à la lyre », parce que la molécule de l'acide en question présente la forme de cet instrument. Le suffixe « urique » est naturellement dérivé du mot urée ;
Le premier barbiturique commercialisé fut le barbital, ou acide diéthylbarbiturique (nom commercial: Véronal, tiré du fait qu'il fut inventé en 1903 par Hermann Emil Fischer, chimiste allemand travaillant à Vérone). De nombreux dérivés furent par la suite développés, avec des propriétés plus ou moins spécifiques (solution aqueuse d'action rapide pour le thiopental sodique, capsules hypnotiques puissantes pour les pentobarbital et sécobarbital, action longue et progressive pour le phénobarbital) mais un mécanisme d'action toujours similaire. Lorsque l’on dut trouver un nom commercial pour le phénobarbital, breveté en 1911, la technique du laboratoire Rhône-Poulenc pour faciliter son introduction et sa mémorisation tant par les médecins que par le public aurait été de « garder nal de Véronal ». Le nom commercial Gardénal fut donc inventé et est toujours d'actualité[12].
L'acide barbiturique, que l'on obtient par action de l'ester malonique sur l'urée, est également désigné sous le nom de « malonylurée ».
Indications et usages
En raison de leurs effets secondaires et de l'existence de produits plus modernes, la prescription des barbituriques est aujourd'hui limitée à quelques produits anticonvulsivants, ou inducteurs d'anesthésie générale et comme anesthésiant vétérinaire. Les produits apparentés comme le thiopental et la primidone sont aussi considérés comme des barbituriques[13]. Ainsi, depuis les années 1970, la plupart des barbituriques ont été remplacés par des benzodiazépines, plus sûres car moins à risques de surdosages[3].
Antiépileptique
En 2026, le phénobarbital (Gardénal/Alepsal) et la primidone (Mysoline) sont toujours indiqués et commercialisés pour leurs propriétés antiépileptiques en France, en Suisse et en Belgique[7],[8],[9]. Les barbituriques ne sont pas efficace dans les absences épileptique et dans les crises myocloniques, qui peuvent parfois être aggravées[14].
Les barbituriques ayant une activité anticonvulsivante sont ceux portant un substituant de 5-phényle[3].
La primidone est largement métabolisé en phénobarbital (le reste l'est sous forme de phényléthylmalonamide, ou alors est éliminé directement dans les urines)[15],[16].
Le phénobarbital est commercialisé seul sous le nom de Gardenal, ou combiné avec de la caféine pour limiter la somnolence (Alepsal)[7].
Anxiolytique
Hypnotique
Myorelaxant
Leur action sur les récepteurs GABA entraîne une myorelaxation. Elle est généralement relativement mauvaise, notamment par rapport aux benzodiazépines[17]. On préfère donc l'utilisation d'autres myorelaxants, comme le diazépam.
Sédatif
Les barbituriques ont été grandement utilisés pour leur effet sédatif en tant qu'agent d'anesthésie. Cet effet est lié à leur effet de dépresseur du système nerveux central par leur activité modulatrice sur les récepteurs GABA-A.
Le thiopental était le principal barbiturique utilisé en anesthésie[18]. Cependant, le propofol, qui possède un profil d'effets indésirables plus favorable[19],[20],[21], une utilisation plus aisée[22] et des effets sédatifs comparable[11],[23], est de plus en plus préféré. Pour administration à des patients en état de choc, l'étomidate est préférée[24]. Le thiopental a donc désormais un rôle plus marginal en anesthésie, notamment dû à ses effets dépresseurs sur le myocarde, car il est inotrope négatif, qui induisent des effets vasodilatateur périphérique, tachycardisant et antihypertenseur[24],[18]. Il est déconseillé, à cause de ses effets, en cas d'hypovolémie, d’instabilité hémodynamique, d’insuffisance coronaire ou cardiaque et en cas de traumatisme crânien grave[21]. Il est de plus inutilisable en entretien de l'anesthésie, car il s’accumule rapidement sans être suffisamment éliminé, ce qui complexifie la réversibilité de son action hypnotique en cas de problème[21]. En raison de son effet antiépileptique (commun aux autres barbituriques), il reste cependant l'anesthésiant le plus utilisé pour les patients en état de mal convulsif[18],[21].
Les autres barbituriques ne sont guères plus utilisés dans cette indication.
Sevrage alcoolique
Les barbituriques ont été utilisés dans le sevrage alcoolique, rôle où les benzodiazépines les ont également supplantés[5].
Leur action d'agoniste envers les récepteurs GABA-A, comme l'alcool, permet de limiter le syndrome de sevrage alcoolique. Ils préviennent donc l'apparition de delirium tremens en cas de sevrage brutal, qui est un syndrome potentiellement mortel.
Euthanasie
Ils ont été utilisés, notamment le pentobarbital, pour des euthanasies clandestines en France[25]. Ils ont été le principal instrument d'intoxications médicamenteuses volontaires de leur introduction aux années 1970 et sont toujours utilisés à cet effet, de façon plus marginal, au début du XXIe siècle[26].
Le thiopental aurait été utilisé pour euthanasier les soldats américains blessé à Pearl Harbor[18].
Médecine vétérinaire
Les barbituriques sont utilisés pour l'euthanasie en médecine vétérinaire. Ils provoquent le décès par hypoxie secondaire à la paralysie des muscles respiratoires qu'ils induisent. Ils agissent aussi sur le système cardio-vasculaire, avec une cardiotoxicité[17].
Les autres rôles des barbituriques ont été totalement supplantés en médecine vétérinaire, par d'autres classes médicamenteuses[17].
Pharmacologie et comparaison avec les benzodiazépines
Pharmacodynamie
Les deux familles de médicaments ont un canal d'action primaire commun, la modulation positive de la puissance des récepteurs GABA-A[27],[28]. Cependant, leur impact est légèrement différent : là où les BZD augmentent le nombre d'ouvertures du canal ionique Cl−, les barbituriques en augmentent l'amplitude[28], un moyen d'action qui est moins sujet à un 'effet plafond' en cas de surdosage. Qui plus est les barbituriques peuvent également activer ce canal directement, là où les BZD ne font que renforcer l'action du GABA fabriqué naturellement par le corps[29],[30]. Dans les deux cas cela permet de grandement hyperpolariser le neurone cible et d'inhiber son potentiel de stimulation électrique par les ions positifs, mais pas dans les mêmes proportions.
Les barbituriques sont de surcroit des antagonistes des récepteurs AMPA et inhibent l'action du glutamate[31],[32]. Ils produisent donc la sédation par le biais de plusieurs canaux, ce qui augmente le risque de sédation excessive.
Le potentiel addictif des deux familles (surtout du fait de l'adaptation des récepteurs GABA-A-alpha1, qui induisent la majeure partie de la sédation)[33] est néanmoins comparable; sur cet aspect là ni les BZD ni le zolpidem ou le zopiclone ne présentent un profil vraiment plus sûr et il convient de traiter ces substances avec la même prudence que pour les barbituriques.
On notera aussi que les BZD sont actifs à des doses bien moindres (typiquement moins de 10 mg par prise contre plus de 100 mg pour les barbituriques)[34].
Pharmacocinétique
Une classification fréquente est la classification par durée d'action des barbituriques[réf. nécessaire]:
- Très courte durée d'action (<30 minutes): thiopental (d'où son utilisation comme agent d'anesthésie générale).
- Courte durée d'action (2 heures): heptobarbital, hexobarbital, pentobarbital, sécobarbital, principalement utilisés pour l'induction du sommeil[35].
- Durée d'action intermédiaire (3–6 heures): amobarbital, butabarbital,
- Durée d'action longue (>6 heures): phénobarbital, cyclobarbital
Abus de barbituriques et impact sociétal
L'utilisation des barbituriques fut très répandue dans la première moitié du XXe siècle. Historiquement, et bien que la plupart des patients aient retiré un bénéfice de la prise de barbituriques, la prévalence des toxicomanies, des accidents de sevrage (convulsions parfois mortelles, proche du delirium tremens[3]) et des accidents d'intoxication due à un excès de barbituriques ont conduit l'industrie pharmaceutique au développement de thérapies alternatives (en particulier les benzodiazépines) qui ont fortement restreint l'utilisation des barbituriques.
À dose modérée, ces médicaments entraînent un effet très proche de celui produit par l'intoxication alcoolique (ivresse)[37]. Les symptômes principaux sont une perte de la coordination motrice, un discours incohérent, des troubles du jugement. Ces effets ont parfois été recherchés dans une optique récréative, sédative ou pour les suicides. Les profils de dépendance et de sevrage sont très similaires à ceux de l'alcool[37]. En cas de sevrage trop rapide et non compensé par d'autres gabaergique, un syndrome proche du delirium tremens peut apparaître[3].
Dans le cas d'un abus chronique se développe très rapidement une tolérance aux barbituriques, une dépendance physique et psychologique. La tolérance en particulier entraîne un rétrécissement de la zone comprise entre la dose nécessaire pour obtenir l'effet recherché et la dose mortelle. La dose létale, elle, n'évolue pas avec la tolérance. En conséquence, la dose requise pour obtenir l'effet peut devenir supérieure à la dose létale, entraînant coma et décès en absence de prise en charge médicale urgente[3].
Les barbituriques ont rapidement pris, dès les années 1920, une place importante dans les tentatives de suicide. Les suicides de Marilyn Monroe en 1962, de Michel Magne en 1984 et de Dalida en 1987 en sont des exemples célèbres[38],[39].
Impact économique
La prescription de barbituriques baissent d'années en années, car ils sont supplantés par d'autres molécules plus efficaces (comme les benzodiazépines). En France, en 2010, leur prescription en ville engendrait un coût de 3,5 millions d'euros pour la sécurité sociale. Quinze ans plus tard en 2025, leur coût a baissé à 1,5 millions d'euros, ce qui est lié à la baisse de prescription de ces traitements[40].
Les principaux pays producteurs, en 2007, sont la Chine (50 %), l'Inde (11 %), la Russie (10 %), les États-Unis (8 %), le Danemark (7 %) et la Hongrie (7 %)[3].
Précautions d'emploi
Contre-indications
Effets indésirables
Intoxication aux barbituriques et traitements
Les intoxications médicamenteuses volontaires étaient depuis le début du XXe siècle, et ce jusque dans les années 1970, principalement réalisées en utilisant des barbituriques. Ils sont encore utilisés au début du XXIe siècle à cette usage, de façon moins fréquentes[26]. La mortalité de ces surdosages est de l'ordre de 0,5 à 2 % en milieu hospitalier[5].
L'intoxication aux barbituriques, volontaire ou non, déclenche un tableau clinique similaire à celui des benzodiazépines. Un état d'ébriété avec ataxie se déclenche dès le début de l'absorption. Une rhabdomyolyse est présente dans 30% des cas. Les barbituriques de courte durée causent très rapidement des comas hypertoniques et de courte durée, tandis que ceux de durée d'action moyenne à longue causent des comas plus progressifs, profonds, hypotoniques et avec diminution des réflexes[41].
Les barbituriques à durée d'action courte (comme le thiopental) sont généralement les plus détournés, car leur effet est plus puissant et plus rapide. Ils sont également les plus dangereux en cas de surdosage, liés à leur action plus intense. Ainsi, une intoxication avec un ou plusieurs barbituriques d'action rapide constitue une urgence vitale[42].
Ils n'ont pas d'antidote spécifique, le traitement du surdosage repose ainsi sur un traitement symptomatique[5]. Le flumazénil n'est pas efficace sur les barbituriques (qui est l'antidote des benzodiazépines) ce qui complexifie la prise en charge du surdosage aux barbituriques[43],[44],[45]. Les lavages gastriques ne sont pas systématiques et dépendent principalement du délai depuis l'ingestion des barbituriques, ainsi que de la quantité ingérée. L'administration de charbon actif est quant à elle indiquée, afin de capter les toxiques avant leur absorption par l'intestin. Si la dose a été en grande partie absorbé par le corps, il convient de mettre en place une hémodialyse[42],[46].
Les barbituriques causant une dépression respiratoire, une intubation est généralement indiquée. Si une pneumopathie d'inhalation survient, à la suite d'un vomissement, il convient d'instaurer une antibiothérapie probabiliste ainsi qu'une restriction hydrosodée. Ils peuvent également causer des collapsus, qui sont traités par remplissage vasculaire ainsi que des hypothermies, qui sont traités par réchauffement corporelle (par exemple avec des couvertures)[42].
Pour les barbituriques qui sont des acides faibles (c'est le cas du phénobarbital), il est possible d'effectuer une diurèse alcaline. L'augmentation de la diurèse tout en rendant les urines plus basiques augmente l'élimination des acides et peut raccourcir le coma. La diurèse alcaline peut par contre causer une hypovolémie (en diminuant la volémie par la diurèse) ou des troubles ioniques (liés à l'alcalinisation), elle n'est donc pas systématique[42]. L'efficacité de la diurèse alcaline est cependant débattue pour les intoxications aux barbituriques[46].
Syndrome de sevrage
Interactions médicamenteuses
Interaction pharmacocinétique
Interaction pharmacodynamique
Populations particulières
Pédiatrie
Femmes enceintes
La primidone est métabolisé en partie en phénobarbital. Leurs effets sur les femmes enceintes et allaitantes sont donc similaires. Les effets sur la grossesse sont bien documentés[47].
Dès 80 mg/jour de phénobarbital, un risque malformatif existe. Le risque reste faible, mais les enfants issus de mères traitées par phénobarbital ou primidone développe plus fréquemment des cardiopathies congénitales, des fentes labiales et des hypospadias. Ces fœtus sont 2,5 fois plus exposés au risque de petit poids gestationnel. Par ailleurs, la présence dans la fratrie d'un enfant ayant développé des malformations dans ces conditions semblerait favoriser la récidive pour des grossesses futures. Le risque malformatif ne concerne pas le neurodéveloppement[47].
Il y a un risque de syndrome d'imprégnation à la naissance qui peuvent causer une sédation et une hypotonie, effets diminuant la capacité de succion du nouveau-né et donc sa capacité à s'alimenter. Les effets disparaissent lentement, car la demi-vie du phénobarbital chez le nouveau-né est d'environ 4 jours. Un syndrome de sevrage, qu'il succède à un syndrome d'imprégnation ou non, peut survenir pour le nourrisson. Il existe également un risque hémorragique rare lié à l'activation enzymatique propre au phénobarbital, qui diminue les facteurs vitamine K-dépendants[47].
La mère s'expose aussi aux risques liés à une diminution des concentrations plasmatiques maternelles de phénobarbital[47].
Femmes allaitantes
La primidone est métabolisée en partie en phénobarbital. Leurs effets sur les femmes allaitantes, comme pour les femmes enceintes, sont similaires[47].
Le phénobarbital passe dans le lait maternel sous forme inchangé. Il a donc un effet sur le nourrisson, car la dose absorbée par ce dernier peut être supérieur à la dose thérapeutique. L'enfant est donc exposé à des doses causant des effets indésirables, notamment des léthargies. L'allaitement est donc possible, à faible dose maternel, mais reste fortement déconseillé lors d'un traitement maternel par barbituriques[48].
De plus, la primidone et le phénobarbital ayant un effet inducteur enzymatique puissant, ils peuvent faciliter l'élimination des molécules présentes dans les traitements oestroprogestatif ou progestatif, utilisés dans la contraception[49].
Gériatrie
Les personnes âgées sont particulièrement susceptibles aux effets indésirables des barbituriques. Ils sont également plus à risque en cas de surdosage, à cause de modifications liés à l'âge dans leur métabolisation des barbituriques, aux interactions médicamenteuses favorisées par la polymédication (plus présente dans cette population[50]), ainsi qu'aux risques liés à la dépression du système nerveux central (notamment les chutes, particulièrement mortelles chez les personnes âgées)[51],[52].
Principes actifs
Outre le barbital, les produits de cette classe ayant été les plus répandus sont (par dénomination commune internationale = DCI) :
- pentobarbital (hypnotique/sédatif) ;
- phénobarbital (anticonvulsivant/anxiolytique) ;
- sécobarbital (hypnotique) ;
- thiopental (anesthésiant).
- amobarbital (hypnotique) ;
De nombreux autres composés ont connu une certaine diffusion, dans une moindre mesure ou bien de manière spécifique à certains pays :
- allobarbital (anticonvulsivant) ;
- alphenal (anticonvulsivant) :
- aprobarbital (hypnotique) ;
- brallobarbital (hypnotique) ;
- butabarbital (hypnotique) ;
- butalbital (hypnotique/sédatif) ;
- butobarbital (hypnotique) ;
- hexobarbital (hypnotique/anesthésiant) ;
- méphobarbital (anticonvulsivant/anxiolytique) ;
- primidone (anticonvulsivant) ;
- talbutal (hypnotique) ;
- thiamylal (anesthésiant) ;
- thiobarbital (anesthésiant) ;
- vinylbital (hypnotique)
Culture populaire
Évocation dans la littérature
- Par William Burroughs :
- Par Albert Cohen :
- Belle du Seigneur
- Par Agatha Christie :
- Par Anne Hébert :
- Par George Orwell :
- 1984.
- Par Arthur Schnitzler :
- Par Hubert Selby :
- Par Frédéric Beigbeider :
- Par Pierre Michon :
- Par Stephen King :
- Par Pierre Lemaitre :
- Alex.
- Par Emmanuel Carrère
- L'Adversaire
Évocation au cinéma
- Étoile sans lumière de Marcel Blistène (1946)
- Les Sous-doués en vacances de Claude Zidi (1982)
- Officier et gentleman de Taylor Hackford (1982)
- Terminator 3 : Le Soulèvement des machines de Jonathan Mostow (2003)
- Enfin veuve d'Isabelle Mergault (2008)
- Le Loup de Wall Street de Martin Scorsese (2013)
- Le crime de l'Orient-Express de Kenneth Branagh (2017)
- Le Tigre et le Président de Jean-Marie Peyrefitte (2022)
Évocation dans les séries et les téléfilms
- Grey's Anatomy : saison 6, épisode 18
- Person of Interest : saison 3, épisode 12
- Urgences : saison 1, épisode 1 (épisode pilote)
- Inspecteur Barnaby : saison 4, épisode 6
- Columbo : Meurtre en musique, Inculpé de meurtre.
- Better call Saul : saison 6, épisode 11
- Frequency : saison 1, épisode 10
- True Detective : saison 1, épisode 2
- Homeland : saison 6, épisode 2
- Mad Men : saison 3, épisode 7
- Babylon Berlin : saison 1, épisode 7
- Devious Maids : saison 4, épisode 5
- Arabesque : saison 4, épisode 12
Évocation dans la musique
- Par Stupeflip :
- La Menuiserie (dans "The Hypnoflip Invasion")
- Par Zambla : "Derrière les Rochers"
