Cytokine

Interférons (IFN)

Il existe trois types d'interférons (I, II ou III) :

• chez l'humain, les interférons de type I sont représentés par les interférons alpha (IFN-α) dont il existe plusieurs sous-types, bêta (IFN-β), oméga (IFN-ω), kappa (IFN-κ) et epsilon (IFN-ε). L'IFN-κ est exprimé par les kératinocytes tandis que l'IFN-ε est un interféron essentiellement muqueux qui serait exprimé de manière constitutive^[2],[3].
• l'interféron gamma (IFN-γ) fait partie des IFNs de type II
• les IFNs de type III comprennent plusieurs sous-types d'IFN-λ

Interleukines (IL-)

Les interleukines sont des cytokines regroupées sous cette terminologie sans parenté biochimique ni de fonction, mais classées par commodité au gré des découvertes. Le terme a été créé en 1979 quand on ne connaissait que deux interleukines (IL-1 et IL-2). On en compte aujourd’hui 35 sous l'intitulé IL-, mais il en existe davantage car on compte par exemple 11 membres de la famille de l'IL-1. La plupart sont des agonistes, mais certaines sont des antagonistes. Certaines sont des chimiokines et d'autres sont des facteurs hématopoïétiques. La plupart des cytokines sont des monomères, mais certaines sont des homodimères ou des homotrimères.

Chimiokines

Les chimiokines sont des cytokines de faible poids, ayant en commun un pouvoir chimiotactique. On en connaît plus de 40 ; leur nomenclature est basée sur des points précis de leur structure (CCL1 à CCL28, CXCL1 à CXCL16, XCL1 & 2, CX3CL1).

Famille du facteur de nécrose tumorale

La famille du facteur de nécrose tumorale (TNF) est issue d'un gène ancestral commun, elles peuvent aussi être à la surface des cellules. En 2016, cette superfamille comportait 19 membres.

Facteurs hématopoïétiques

Les facteurs hématopoïétiques jouent un rôle dans l'hématopoïèse, mais peuvent aussi activer les leucocytes matures.

Facteurs de croissance transformants

Les facteurs de croissance transformants (TGF) sont impliqués dans la cicatrisation et le contrôle négatif de l'inflammation.

Cytokines et grippe

Le virus H5N1 de la grippe aviaire, hautement pathogène, et le H1N1, responsable de la grippe espagnole de 1918-1919, déclenchent chez l'humain (non vacciné ni immunisé) comme chez l'animal (ni vacciné ni immunisé) une réaction anormalement vive du système immunitaire. La sécrétion de cytokines est si brutale et importante qu'au lieu de réguler l'inflammation, elle provoque des défaillances organiques parfois mortelles.

Cela arrive également lors de certaines « grippes malignes » où une production très abondante de cytokines provoque par exemple un œdème aigu du poumon, lequel perd alors de son élasticité et donc de sa fonctionnalité. L'expression « tempête de cytokines » décrit ce phénomène.

Début 2003, l’équipe de Robert Webster a montré que le H5N1 déjouait une des fonctions du système immunitaire, qui est la « réponse cytokine ».

En 2004 Seo et al. ont montré que la résistance du virus A(H5N1)HP à l’activité antivirale des cytokines était liée à la présence du gène NS1 et, plus précisément, à l’acide glutamique en position 92 de la séquence d’acides aminés. Des porcs expérimentalement infectés avec un virus recombinant reconstitué par génétique inverse, porteur du gène de la protéine non structurale (NS1) du virus A(H5N1) isolé à Hong Kong, ont développé une grippe cliniquement plus sévère que lors d'une infection par le virus « sauvage ».

De plus, les études in vitro sur culture de cellules pulmonaires porcines infectées montrent que l’adjonction, au milieu de culture, d’interféron alpha, gamma et de facteur de nécrose tumorale alpha n’altère pas la réplication du virus A(H5N1)^{[réf. souhaitée]}.

En 2007, l'autopsie d’un fœtus (atteint par le H5N1) d’une Chinoise de 24 ans, morte du H5N1 HP neuf jours après les premiers symptômes, a révélé la présence de virus H5N1 dans le placenta et le foie du fœtus, mais surtout dans ses poumons, où il a cependant provoqué moins de dégâts que dans ceux de la mère. L'étude suggère que ces faibles dommages pourraient s'expliquer par l’immaturité du système immunitaire du fœtus, qui n'a pas produit de tempête de cytokines et chimiokines face au virus^[4].

Il semble exister néanmoins des oiseaux (par exemple des canards) porteurs asymptomatiques chez lesquels le virus ne déclenche pas ce choc cytokinique. Il serait intéressant de comprendre comment ils s'en protègent.

Chez l'humain, ce phénomène semble toucher plus particulièrement les jeunes et les adultes dans la pleine force de l'âge, ce qui expliquerait que les enfants et les personnes âgées aient été moins touchés par la grippe espagnole et le sont aussi moins par le H5N1 depuis son apparition en 1997 et son extension en 2003.

Les personnes âgées développent souvent des formes pneumoniques avec surinfections. La femme enceinte peut en mourir ou avorter et une étude rétrospective a montré que les fœtus et embryons ayant survécu à la pandémie de 1918 chez des mères ayant contracté le virus semblent en avoir gardé des séquelles durables mais la responsabilité des cytokines n'a pas été étudiée pour l'embryon ou le fœtus^[5].

SARS-Cov-2

Les virus capables de produire de tels dégâts très rapidement sont rares. Ils semblent tous caractérisés par une particularité génétique :

• virus H1N1 à l'origine de la pandémie de grippe espagnole de 1918 ;
• variants H5N1 HP récemment apparus ;
• virus Ebola ;
• SRAS ;
• MERS ;
• et SARS-CoV-2 (source de la pandémie de Covid-19).

Les sources

Les cytokines sont sécrétées par plusieurs types cellulaires (par exemple par les lymphocytes B). Les hormones quant à elles sont sécrétées par un seul type de cellule spécialisée et localisée.

Les cibles

Les cellules principalement ciblées par les cytokines sont nombreuses et incluent les cellules hématopoïétiques, alors que les hormones sont plus spécifiques à une cellule cible. Les cytokines ont un effet pléiotrope (de pleio, plusieurs, et tropos, changement) car elles influent sur des cellules très différentes et induisent des changements divers.

Activités

Les cytokines ont un large spectre d’activité. Il existe même une forte redondance ; alors que les hormones ont, essentiellement, une activité unique ou plus restreinte.

Modes d’action

Les cytokines qui agissent à distance de la cellule sécrétrice et qui doivent passer par la circulation sanguine pour atteindre leur cible sont dites endocrines. Celles qui agissent sur les cellules proches de la cellule sécrétrice sont dites paracrines. Parfois, une cellule reçoit un signal à travers ses propres récepteurs membranaires par une cytokine qu'elle a elle-même sécrétée, celle ci est alors dite autocrine.

Homologues animaux

On a découvert que plusieurs métabolites issus du cycle de Krebs ou de la glycolyse — notamment le succinate, l’itaconate, l’α‑cétoglutarate et le lactate — exercent des fonctions immunorégulatrices (indépendantes de leur rôle énergétique) en modulant l’activation, la différenciation ou la polarisation des leucocytes par des mécanismes de signalisation intra‑ et extracellulaire analogues à ceux des cytokines ; ces métabolites peuvent stabiliser des facteurs de transcription, modifier des enzymes, influencer l’épigénome ou agir via des récepteurs dédiés. Cette découverte ouvre la voie à des perspectives thérapeutiques dans les maladies inflammatoires et immunitaires^[6].

Homologues végétaux

Bien que les végétaux ne synthétisent pas de cytokines au sens biochimique strict propre aux métazoaires, ils utilisent des peptides de signalisation immunitaire exerçant des fonctions régulatrices analogues (par la coordination des réponses systémiques aux agressions).

Ces molécules, tels les Plant Elicitor Peptides ou Peps, agissant comme des « motifs moléculaires associés aux dégâts » (DAMPs), déclenchent l'immunité innée via des récepteurs de reconnaissance de formes (PRRs), selon un mécanisme fonctionnellement comparable à celui des interleukines animales. Les DAMPs sont des molécules endogènes libérées par des cellules endommagées, stressées ou mourantes ; contrairement aux PAMPs (Pathogen‑Associated Molecular Patterns), qui proviennent, eux, directement des microbes. Les DAMPs sont utilisés par l'organisme comme signaux d’alarme pour activer le système immunitaire inné (ces DAMPs déclenchent une inflammation stérile en se liant à des récepteurs de reconnaissance du danger, comme les TLR ou les récepteurs NLR).

Les familles de peptides RALF et CLE modulent l'intégrité de la paroi et le développement cellulaire, tandis que des phytohormones pivots (« protéines de défense inductibles ») comme l'acide salicylique, les jasmonates et l'éthylène orchestrent la résistance systémique acquise (SAR) face à certaines agressions ; ces protéines de défense forment un ensemble de familles largement conservées chez les végétaux, chez lesquels elles ont des activités antimicrobiennes variées dans le développement, le stress ou la sénescence. Elles sont parfois constitutivement présentes dans les tissus floraux. Leur utilisation par transgénèse a été étudiée, mais leur activité semble alors rester limitée et certaines sont sources d'allergies humaines^[7].

Dans un contexte de changement climatique global où les végétaux sauvages et cultivés sont confrontée à une intensification des stress abiotiques — températures extrêmes, sécheresse, inondations, salinité, pollution chimique, appauvrissement microbien des sols ou toxicité métallique — ainsi qu’à des stress biotiques liés aux pathogènes, ravageurs et adventices, qui perturbent des processus physiologiques essentiels tels que la photosynthèse, l’absorption de l’eau et des nutriments, et entraînent d’importantes pertes de rendement^[8], la recherche scientifique explore avec intérêt cette convergence évolutive (notamment via la biologie moléculaire chez la plante modèle Arabidopsis thaliana). On a ainsi montré que la complexité moléculaire autorise chez les végétaux une communication intercellulaire sophistiquée qui pallie l'absence de cellules immunitaires mobiles circulantes, et que ce réseau de signalisation intégré contribue à la plasticité adaptative des végétaux, en optimisant l'arbitrage entre leur croissance et leurs mécanismes de défense^[9].