Acide gamma-hydroxybutyrique
médicament
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L'acide 4-hydroxybutanoïque ou γ-hydroxybutyrate (GHB), anciennement et uniquement dans le monde francophone, connu sous le nom abrégé de Gamma-OH, est un psychotrope et un puissant dépresseur du système nerveux central, utilisé à des fins médicales ou à des fins détournées. Le GHB est aussi une substance endogène, produite physiologiquement et naturellement dans le cerveau des mammifères. Sa structure chimique est très proche du neurotransmetteur GABA[6].
GHB
| Acide γ-hydroxybutyrique | ||
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| Structure de l'acide γ-hydroxybutyrique. | ||
| Identification | ||
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| Nom UICPA | Acide 4-hydroxybutanoïque | |
| No CAS | ||
| No ECHA | 100.218.519 | |
| Code ATC | N01 N07 |
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| DrugBank | DB01440 | |
| PubChem | 3037032 | |
| ChEBI | 30830 | |
| SMILES | ||
| InChI | ||
| Apparence | liquide incolore et inodore[1],[2] | |
| Propriétés chimiques | ||
| Formule | C4H8O3 [Isomères] |
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| Masse molaire[3] | 104,104 5 ± 0,004 7 g/mol C 46,15 %, H 7,75 %, O 46,11 %, |
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| Propriétés physiques | ||
| T° fusion | −17 °C[4] | |
| T° ébullition | 178 à 180 °C (décomp.)[1] | |
| Écotoxicologie | ||
| DL50 | 4 800 mg kg−1 (souris, oral) 3 700 mg kg−1 (souris, i.v.) 4 500 mg kg−1 (souris, s.c.) 4 200 mg kg−1 (souris, i.p.)[5] |
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| Caractère psychotrope | ||
| Catégorie | Dépresseur | |
| Mode de consommation |
Ingestion |
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| Autres dénominations |
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| Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire. | ||
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Historique
Le GHB est synthétisé pour la première fois en 1874 par le chimiste russe Aleksandr Mikhaïlovitch Zaïtsev mais ne rencontre aucune application scientifique ni pharmaceutique. Henri Laborit, au cours de ses études sur le neurotransmetteur GABA, le synthétise de nouveau en 1961[6].
Il est utilisé dans les années 1960 comme anesthésique hypnotique sous le nom de Gamma-OH couramment utilisé en obstétrique du fait de sa toxicité cérébrale nulle pour l'enfant à naître. Il trouve rapidement une grande variété d'utilisations due à ses effets secondaires minimaux et son élimination rapide, le seul inconvénient étant sa marge de sécurité étroite. Dans les années 2020, il n'est plus utilisé que par des services d'anesthésie-réanimation très spécialisés, en particulier dans les soins aux grands brûlés[7].
Chimie
Synthèse
La gamma-butyrolactone (GBL) est un précurseur synthétique du GHB. La mise en réaction de la GBL par une base, le plus souvent la soude (NaOH), la transforme en GHB.
Synthèse endogène
Le GHB est synthétisé à partir de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA)[8] dans le cerveau des mammifères. Le GABA subit une première étape de transamination effectuée par la transaminase GABA-T pour produire du semialdéhyde succinique. Celui-ci est ensuite réduit en GHB par la semialdéhyde succinique réductase[9]. Le GHB est dosé dans le plasma en quantités micro-molaires.
Une autre voie de synthèse biochimique est celle partant du butane-1,4-diol qui par alcool déshydrogénase (ADH) forme le 4-hydroxybutanal (GHBAL), puis par aldehyde déshydrogénase (ALDH) sur ce dernier forme le GHB[10]. La γ-butyrolactone (GBL) se transforme aussi in vivo en gamma-hydroxybutyrate (GHB) via une lactamase[11].
Pharmacologie
Deux sites d'actions distincts ont été identifiés dans le système nerveux central : le récepteur GHB (GHB-R) identifié pour la première fois en 2003[9], et le récepteur GABAB responsable des effets sédatifs[12]. Lorsque le GHB est administré par voie périphérique, il traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et modifie le système GHB endogène et donc le système GABAergique dans le cerveau.
Il inhibe temporairement la libération de dopamine dans le striatum[13].
Le GHB est un agoniste faible des récepteurs GABAB[14].
Il agit sur les endorphines[réf. nécessaire] ce qui lui confère des propriétés sédatives et anesthésiantes.
Le GHB agit notamment sur le septum et l'hippocampe par l'intermédiaire du locus cœruleus qui gère pour une part les comportements d'alarme, de peur, d'anxiété et d'éveil. C'est cette structure qui met l'ensemble des muscles du corps en état de profonde relaxation, voire de paralysie, pendant le rêve ou la paralysie du sommeil.
Il est métabolisé en GABA et s'élimine sous forme de CO2.
Usage médical
En anesthésie
Le 4-hydroxy-butyrate de soude (oxybate de sodium dans la DCI) a été utilisé comme anesthésiant[15] général et comme hypnotique dans le traitement de l'insomnie[réf. nécessaire].
Dans la narcolepsie
Il est également utilisé en Europe et aux États-Unis sous le nom de marque Xyrem pour le traitement de certains troubles du sommeil, en particulier pour diminuer les attaques de sommeil diurne et les épisodes de cataplexie chez les patients narcoleptiques[6],[14],[16].
L'oxybate de sodium a été approuvé par la Food and Drug Administration aux États-Unis pour traiter les symptômes de la narcolepsie en 2002, avec un programme strict d'évaluation et de stratégie d'atténuation des risques (REMS) mandaté par la FDA[17].
Traitement de l'alcoolisme
Il est aussi utilisé en Italie (depuis 1991) et en Autriche (depuis 1999) sous le nom d'Alcover dans le traitement de l'alcoolisme pour la prévention du syndrome de sevrage et pour le maintien de l'abstinence chez le sujet alcoolodépendant. En France, en 2013, il n'a pas encore cette AMM mais fait l'objet d'études[18].
Dans une publication de 2018, un groupe de chercheurs internationaux a considéré que la balance bénéfice-risque de l’oxybate de sodium dans le maintien de l’abstinence était favorable[19]. Ils estiment également qu'il constitue une option thérapeutique prometteuse pour les pathologies les plus sévères, avec le potentiel d’apporter des bénéfices cliniques et de santé publique substantiels[19]. En 2019, une méta-analyse de quarante études cliniques et des données de pharmacovigilance italienne et autrichienne, couvrant 260 000 patients traités avec Alcover, montre que l’oxybate de sodium dans le traitement de l’alcoolo-dépendance est bien toléré et qu’aucun problème de sécurité n’a été reporté[20].
En 2023, son efficacité dans le maintien de l’abstinence est confirmée par une thèse universitaire réalisée à la faculté de médecine de l’université d’Amsterdam[21]. Cette thèse présente des résultats d’essais cliniques de phase 3 et de méta-analyse démontrant une efficacité cliniquement pertinente de l’oxybate de sodium dans le maintien de l’abstinence, notamment dans les cas sévères de dépendance à l'alcool[21].
Autres
Il fait aussi l'objet d'études cliniques pour le traitement d’autres assuétudes et pharmacodépendances (toxicomanies)[6], pour la réduction des symptômes chez le patient atteint de fibromyalgie[14], ainsi que pour aider à l'accouchement[15].
Enfin, il est aussi utilisable dans les hyperkaliémies sévères en milieu réanimatoire notamment[réf. nécessaire].
Usage détourné
Comme drogue, il est utilisé le plus souvent sous la forme d'un sel chimique (Na-GHB ou K-GHB) vendu la plupart du temps sous forme liquide mais aussi parfois solide sous forme de poudre[réf. nécessaire]. Il peut présenter un goût salé[8].
Ses usages détournés sont les suivants[6] :
- comme drogue récréative : à faible dose, le GHB induit un état de désinhibition et d'euphorie proche de l'ivresse. En ce sens, il est parfois désigné sous le nom d'« ecstasy liquide »[22],[23] ;
- comme complément alimentaire stimulant l'hormone de croissance, effet apprécié de certains culturistes[réf. nécessaire] ;
- dans le chemsex : certaines personnes l'apprécient en raison de ses propriétés myorelaxantes[réf. nécessaire] ;
- comme soumission chimique : surnommé « drogue du viol » ou « drogue du violeur »[24],[25],[26], le GHB est ainsi utilisé à des fins criminelles[27] dans le cadre d'événements festifs. Le mélange de GHB et d'alcool plonge la victime dans une profonde inconscience et provoque une amnésie antérograde. Cet état peut s'accompagner de vertiges, de nausées, de vomissements, de convulsions et conduire à un coma[22],[28],[8].
La DL50 du GHB chez le rat se situe entre 1 100 et 2 000 mg/kg[29], ce qui, rapporté à l'être humain, en fait une drogue peu toxique. Cependant, des taux de 285 et 815 mg/L ont été associés à plusieurs cas d'intoxications mortelles[30].
La médecine légale peut faire la preuve de son usage par dosage de la molécule dans l'urine ou le sang (chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse (CPG-SM), voire par l'analyse de phanères (ongles, cheveux[31], poils pubiens).
Association avec d'autres dépresseurs du système nerveux central
Son association avec l'alcool, les benzodiazépines ou les barbituriques amplifient ses effets dépresseurs sur le système nerveux central (SNC). Ces produits agissent en effet en synergie au niveau du même récepteur membranaire neuronal, le récepteur GABAA. En cas de surdosage, le GHB peut provoquer des dépressions respiratoires potentiellement mortelles, mais la majorité des décès liés au GHB (environ 70%[32]) sont dus à des mélanges avec ces autres dépresseurs du SNC.
Une enquête de 2019 de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé indique que sur 574 cas de victimes d’utilisation de substance pour induire une soumission chimique, seul un était lié au GHB. Dans la majorité des cas, il s’agissait de médicaments (antihistaminiques, neuroleptiques ou benzodiazepines) ou de MDMA[33]. Selon le procureur de la République de Besançon : « on ne dit pas qu’il n’y a pas de GHB, on sait qu’il peut circuler mais une psychose s’est installée ». Il évoque plutôt « une problématique préoccupante d’alcoolisation massive avec des mélanges d’alcools forts qui peuvent mener à des pertes de connaissance pouvant être assimilé à du GHB »[34].
Effets à long terme
L'utilisation excessive et prolongée de GHB conduit à la tolérance et à la dépendance physique[6].
Les symptômes de sevrage surviennent rapidement[6] et comprennent l'anxiété, l'insomnie, les tremblements, l'irritabilité, l'hypersensibilité aux stimuli externes (bruit, lumière, toucher), la tachycardie et les crampes musculaires. Ces symptômes de sevrage apparaissent de une à six heures après la dernière prise et disparaissent après deux à 21 jours en fonction de la dépendance.
Législation
Il est répertorié par la convention sur les substances psychotropes de 1971. Jusqu'en 1998, il était relativement disponible sur Internet[8].
Le décès de Samantha Reid (en), une adolescente américaine, a été le point de départ à la classification du GHB comme stupéfiant[35].
- En France, le GHB a été classé comme stupéfiant en 1999, à l'exception des préparations injectables destinées aux usages médicaux et vétérinaires, qui sont sur la liste I des substances vénéneuses[36].
- Aux États-Unis, il est interdit de vente au public en 2000, mais il est prescrit depuis 2002 dans le traitement de la narcolepsie accompagnée d’accès de cataplexie.
- Au Canada, le GHB est inscrit à l'annexe III de la Loi réglementant certaines drogues et autres substances. La simple possession, la possession en vue d'en faire le trafic, la production, l'exportation, ainsi que l'importation sont illégales.
- En Suisse, le GHB a été introduit dans la loi fédérale sur les stupéfiants et les substances psychotropes en 2002 après approbation de la convention sur les substances psychotropes de 1971 en 1995.
Après son interdiction, la γ-butyrolactone (GBL) et le butane-1,4-diol, qui se transforment une fois ingérés en GHB, sont devenus des substituts courants. Ces deux substances sont par la suite passées sous le régime des stupéfiants en France en 2011[37].
