Phosphoribosyltransférase de nicotinamide
gène de l'espèce Homo sapiens
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La phosphoribosyltransférase de nicotinamide ou nicotinamide-phosphoribosyltransférase (NAMPT), dont la forme extracellulaire (eNAMPT) était connue sous le nom de facteur 1 d'amélioration des colonies de prélymphocytes B (PBEF1) ou de « visfatine »[5], est une enzyme codée chez l’humain par le gène NAMPT[6]. La forme intracellulaire de cette protéine (iNAMPT) est l'enzyme limitante de la voie de récupération du dinucléotide nicotinamide-adénine (NAD+), qui convertit le nicotinamide en nicotinamide mononucléotide (NMN), responsable de la majeure partie de la formation de NAD+ chez les mammifères[7]. L'iNAMPT peut également catalyser la synthèse de NMN à partir du phosphoribosyl pyrophosphate (PRPP) en présence d'ATP[8]. L'eNAMPT est décrite comme une cytokine (PBEF) qui active TLR4[9], favorise la maturation des lymphocytes B et inhibe l'apoptose des neutrophiles.
Réaction
L'iNAMPT catalyse la réaction chimique suivante :
- nicotinamide + 5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate (PRPP) ⇌ nicotinamide mononucléotide (NMN) + pyrophosphate (PPi)
Ainsi, les deux substrats de cette enzyme sont le nicotinamide et le 5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate (PRPP), tandis que ses deux produits sont le nicotinamide mononucléotide et le pyrophosphate.[7]
Cette enzyme appartient à la famille des glycosyltransférases, plus précisément aux pentosyltransférases. Elle intervient dans le métabolisme du nicotinate et du nicotinamide.
Expression et régulation
Le foie présente l'activité iNAMPT la plus élevée de tous les organes, environ 10 à 20 fois supérieure à celle des reins, de la rate, du cœur, des muscles, du cerveau ou des poumons[10]. L'expression d'iNAMPT est diminuée par une augmentation de miR-34a en cas d'obésité, via un site de liaison fonctionnel situé dans la région 3'UTR de l'ARNm d'iNAMPT, ce qui entraine une réduction du NAD(+) et une diminution de l'activité de SIRT1[11].
Les athlètes pratiquant un entrainement d'endurance présentent une expression d'iNAMPT deux fois supérieure dans les muscles squelettiques par rapport aux personnes sédentaires atteintes de diabète de type 2[12]. Dans une étude de six semaines comparant des jambes entrainées par des exercices d'endurance à des jambes non entrainées, l'expression d'iNAMPT était augmentée dans les jambes entrainées[12]. Une étude menée auprès de 21 jeunes adultes (moins de 36 ans) et 22 adultes âgés (plus de 54 ans) ayant suivi un programme d'exercices aérobiques et de résistance pendant 12 semaines a montré que les exercices aérobiques augmentaient l'activité de l'iNAMPT dans les muscles squelettiques de 12 % chez les jeunes et de 28 % chez les personnes âgées, tandis que les exercices de résistance l'augmentaient de 25 % chez les jeunes et de 30 % chez les personnes âgées[13].
Le vieillissement, l'obésité et l'inflammation chronique réduisent l'activité de l'iNAMPT (et par conséquent le NAD+) dans de nombreux tissus[14]. L'activité de la NAMPT favorise une reprogrammation transcriptionnelle proinflammatoire des cellules immunitaires (par exemple, les macrophages[15]) et des astrocytes dans le cerveau[16].
Fonction
L'iNAMPT catalyse la condensation du nicotinamide (NAM) avec le 5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate pour former le nicotinamide mononucléotide (NMN), première étape de la biosynthèse du dinucléotide nicotinamide-adénine (NAD+)[17]. Cette voie de récupération, qui réutilise le NAM issu d'enzymes consommatrices de NAD+ (sirtuines, PARP, CD38) et produit du NAM comme déchet, est la principale source de production de NAD+ dans l'organisme[17]. La synthèse de novo de NAD+ à partir du tryptophane a lieu uniquement dans le foie et les reins, majoritairement dans le foie[17].
Nomenclature
Le nom systématique de cette classe d'enzymes est phospho-alpha-D-ribosyltransférase de nicotinamide-nucléotide:diphosphate. Parmi les autres noms utilisés, on trouve :
- NMN-pyrophosphorylase = pyrophosphorylase de nicotinamide mononucléotide ;
- NMN-synthétase = synthétase de nicotinamide mononucléotide.
NAMPT extracellulaire
La NAMPT extracellulaire (eNAMPT) diffère fonctionnellement de la NAMPT intracellulaire (iNAMPT) et est moins bien comprise (ce qui explique la multiplicité des appellations de cette enzyme : NAMPT, PBEF et visfatine)[5]. L’iNAMPT est sécrétée par de nombreux types cellulaires (notamment les adipocytes) pour se transformer en eNAMPT. L’enzyme sirtuine 1 (SIRT1) est nécessaire à la sécrétion d’eNAMPT par le tissu adipeux[18]. L’eNAMPT pourrait agir davantage comme une cytokine, bien que son récepteur (potentiellement TLR4) n’ait pas été identifié[8]. Il a été démontré que l’eNAMPT pouvait se lier à TLR4 et l’activer[19].
L’eNAMPT peut exister sous forme de dimère ou de monomère, mais se présente généralement sous forme de dimère circulant[18]. Sous forme monomérique, l'eNAMPT exerce des effets proinflammatoires indépendants du NAD+, tandis que sa forme dimérique protège contre ces effets[18].
L'eNAMPT/PBEF/visfatine a été initialement clonée comme une cytokine putatif capable de stimuler la maturation des précurseurs des lymphocytes B en présence d'interleukine-7 (IL-7) et de facteur de cellules souches ; elle a donc été nommée « facteur de stimulation des colonies de pré-lymphocytes B » (PBEF)[6]. Lorsque le gène codant pour la phosphoribosyltransférase de nicotinamide bactérienne (nadV) a été isolé pour la première fois chez Haemophilus ducreyi, une homologie significative avec le gène PBEF des mammifères a été observée[20]. Rongvaux et al.[21] ont démontré génétiquement que le gène PBEF de la souris conférait l'activité enzymatique Nampt et une croissance indépendante du NAD+ aux bactéries dépourvues de nadV. Revollo et al.[22] ont montré que le gène PBEF de la souris code une enzyme eNAMPT, capable de moduler les concentrations intracellulaires de NAD. Ces résultats ont été confirmés par d'autres équipes[23]. Plus récemment, plusieurs groupes ont rapporté la structure cristalline de Nampt/PBEF/visfatine et ont tous démontré que cette protéine est une phosphoribosyltransférase dimérique de type II impliquée dans la biosynthèse du NAD[24],[25],[26].
Il a été démontré que l'eNAMPT est plus active enzymatiquement que l'iNAMPT, ce qui soutient l'hypothèse selon laquelle l'eNAMPT du tissu adipeux augmente les concentrations de NAD+ dans les tissus présentant de faibles concentrations d'iNAMPT, notamment les cellules bêta pancréatiques et les neurones cérébraux[27].
Rétractation académique
Bien que la fonction cytokinique initiale de PBEF n'ait pas été confirmée à ce jour, d'autres études ont depuis rapporté ou suggéré une fonction de type cytokinique pour cette protéine[28]. Plus précisément, la Nampt/PBEF a récemment été réidentifiée comme une « nouvelle hormone dérivée du tissu adipeux viscéral », nommée visfatine[29]. Il a été rapporté que la visfatine est présente en grande quantité dans le tissu adipeux viscéral chez l'humain et la souris, et que sa concentration plasmatique augmente lors du développement de l'obésité[29]. Il est à noter que la visfatine exercerait des effets mimétiques de l'insuline dans des cultures cellulaires et abaisserait la glycémie chez la souris en se liant au récepteur de l'insuline et en l'activant[29]. Cependant, la pertinence physiologique de la visfatine reste incertaine, car sa concentration plasmatique est 40 à 100 fois inférieure à celle de l'insuline, malgré une affinité de liaison au récepteur similaire[29],[30],[31]. De plus, la capacité de la visfatine à se lier au récepteur de l'insuline et à l'activer reste à confirmer par d'autres équipes. Un article de 2007, qui avaient décrit la visfatine comme une hormone dérivée du tissu adipeux viscéral agissant par liaison et activation du récepteur de l'insuline[29], a dû faire l'objet d'une rétractation[32].
Cible thérapeutique
La NAMPT est de plus en plus étudiée comme cible thérapeutique potentielle. Les activateurs de la NAMPT pourraient avoir des applications potentielles comme médicaments antivieillissement, tandis que les inhibiteurs de la NAMPT pourraient être utiles pour le traitement de certaines formes de cancer[33],[34],[35],[36],[37],[38],[39].
Étant donné que les cellules cancéreuses recourent à une glycolyse accrue que stimule le NAD, l'iNAMPT est souvent amplifiée dans les cellules cancéreuses [40],[41]. L'APO866 (FK866) est un médicament expérimental qui inhibe cette enzyme. Il a été testé pour le traitement du mélanome avancé, du lymphome cutané à cellules T (en) (LCC) et de la leucémie lymphoïde chronique B réfractaire ou en rechute, mais son développement a été abandonné en raison de résultats d'efficacité décevants lors des essais cliniques[42]. Cependant, il a été démontré qu'il inhibe la transition épithéliomésenchymateuse (TEM) et l'angiogenèse tumorale[9], et pourrait être utile pour d'autres indications médicales.
La société biomédicale Calico, spécialisée dans l'antivieillissement, a acquis la licence d'analogues expérimentaux de P7C3 (en) impliqués dans l'amélioration de l'activité de l'iNAMPT[43]. Plusieurs publications ont montré que les composés P7C3 étaient bénéfiques dans des modèles animaux de neurodégénérescence liée à l'âge[44],[45].
Ligands
Maladie métabolique
Une seule maladie métabolique causée par un dysfonctionnement de cette enzyme est conne. Il s'agit du syndrome MINA (ou axonopathie NAMPT), une neuropathie motrice et sensitive héréditaire très rare.
