Protéine 1 de la mort cellulaire programmée
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La protéine 1 de la mort cellulaire programmée (en anglais : Programmed cell death protein 1) aussi désignée PD-1 ou CD279 (en anglais : cluster of differentiation 279)[5],[6] est une protéine de surface cellulaire exprimée notamment à la surface des lymphocytes T activés. Elle est encodée par le gène PDCD1 situé sur le chromosome 2 humain (locus 2q37.3)[5].
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| Diagramme en ruban du domaine extracellulaire de la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Alias | PDCD1, protéine 1 de la mort cellulaire programmée, PD-1, CD279 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| IDs externes | OMIM: 600244 MGI: 104879 HomoloGene: 3681 GeneCards: PDCD1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Elle joue un rôle dans la régulation de la réponse du système immunitaire vis-à-vis des cellules du corps humain en abaissant la réaction immunitaire et en favorisant l'autotolérance en supprimant l'activité inflammatoire des lymphocytes T. Cela permet de prévenir les maladies auto-immunes, mais peut en contrepartie empêcher le système immunitaire de tuer des cellules cancéreuses[7]. En effet, les ligands de la protéine PD1 désignés PD-L1 (en anglais : Programmed death-ligand 1) et PD-L2 (en) (en anglais : Programmed cell death 1 ligand 2) sont exprimés par les cellules tumorales.
La liaison du récepteur (exprimé par les lymphocytes) et de son ligand (exprimé par les cellules tumorales) bloque le système immunitaire du patient qui ne « reconnaît pas la tumeur »[8].
Ce récepteur est le premier récepteur utilisé dans le traitement des cancers par inhibiteurs de point de contrôle.
Découverte
En 1992, lors d'un dépistage des gènes impliqués dans l'apoptose, Yasumasa Ishida, Tasuku Honjo et leurs collègues de l'université de Kyoto ont découvert et nommé la protéine PD-1[9],[10]. En 1999, le même groupe a démontré que les souris chez lesquelles le gène PD-1 était désactivé étaient sujettes aux maladies auto-immunes et a donc conclu que PD-1 était un régulateur négatif des réponses immunitaires[10].
Mécanismes moléculaires
Le PD-1 est un récepteur immunorégulateur essentiel exprimé par les lymphocytes T activés. PD-1 est une protéine transmembranaire de type I composée de 288 acides aminés et appartient à la famille CD28/CTLA-4 des régulateurs des lymphocytes T. La structure protéique comprend un domaine extracellulaire IgV, un domaine transmembranaire et une queue intracellulaire [11]. La queue intracellulaire contient deux sites de phosphorylation au sein du motif inhibiteur basé sur la tyrosine des récepteurs immunitaires (ITIM) et du motif commutateur basé sur la tyrosine des récepteurs immunitaires (ITSM), ce qui indique que PD-1 régule négativement la signalisation du récepteur des lymphocytes T [12]. PD-1 se lie principalement à ses ligands, PD-L1 (B7-H1) et PD-L2 (B7-DC), pour exercer une immunosuppression. PD-L1 et PD-L2 sont exprimés par les cellules tumorales, les cellules stromales ou les deux [13].
En présence de PD-L1, PD-1 et CD28 se colocalisent au centre des régions enrichies en récepteur des lymphocytes T. PD-1, une fois activé, recrute la phosphatase protéique tyrosine SHP-2, ce qui réduit la phosphorylation de CD28 et supprime l’intensité de la signalisation du récepteur des lymphocytes T [14]. La déphosphorylation de CD28 médiée par PD-1 perturbe de manière significative le recrutement de PI3K au signalosome du récepteur des lymphocytes T, entraînant une diminution de l’activation de la Voie de signalisation PI3K/AKT et une réduction de l’expression de ses cibles transcriptionnelles, telles que Bcl-xL. En outre, SHP-2 bloque non seulement la signalisation co-stimulatrice de CD28, mais inhibe également la phosphorylation de ZAP70 médiée par le récepteur des lymphocytes T, altérant l’activation d’ERK ainsi que la production et l’amplification ultérieures d’interleukine-2.
PD-L1 est exprimé par les cellules présentatrices d’antigènes, notamment les monocytes humains du sang périphérique stimulés par l’interféron, qui activent les cellules dendritiques humaines et murines. Il est également exprimé dans des tissus non lymphoïdes tels que le cœur et le poumon [15]. Les anticorps monoclonaux peuvent restaurer l’activité antitumorale des lymphocytes T CD8+ en bloquant les voies de signalisation inhibitrices [16]. Cependant, le ciblage d’une seule voie immunosuppressive peut ne pas suffire à éliminer complètement les tumeurs. Un autre ligand de PD-1, PD-L2, agit comme un récepteur inhibiteur des lymphocytes T [17].
Traitements
Un certain nombre d'anticorps monoclonaux tels que le nivolumab, le pembrolizumab, le dostarlimab ou le toripalimab, disposent d'une autorisation de mise sur le marché « pour stimuler le système immunitaire du patient afin de lutter contre sa tumeur[18] » en se fixant et bloquant le récepteur PD-1. Le sintilimab a une meilleure affinité sur PD-1 que le nivolumab ou le pembrolizumab[19].
L'ivonescimab cible, en même temps, le PD-1 et le VEGF[20].
| Anticorps monoclonaux ciblant PD-1 | ||
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| Pembrolizumab | Cancer colo-rectal | Le pembrolizumab se lie à PD-1 et le bloque sur les lymphocytes, modulant ainsi leur capacité à cibler et à attaquer les cellules du cancer colorectal [21]. |
| Mélanome | Les anticorps anti-PD-1 exercent leurs effets en se liant aux récepteurs PD-1 présents sur les lymphocytes T, ainsi que sur les lymphocytes B et les cellules NK, y compris ceux impliqués dans le mélanome [22]. | |
| Cancer bronchique non à petites cellules | Le pembrolizumab renforce la capacité du système immunitaire à reconnaître les cellules tumorales du cancer du poumon non à petites cellules dans le cadre de l’immunothérapie, entraînant une réponse antitumorale et induisant l’apoptose [23]. | |
| Lymphome de Hodgkin | Le pembrolizumab empêche les cellules du lymphome de Hodgkin d’échapper à la destruction immunitaire en bloquant l’interaction entre la protéine régulatrice des lymphocytes T, la mort cellulaire programmée-1 (PD-1), et ses ligands, le ligand 1 de la mort cellulaire programmée (PD-L1) et le ligand 2 de la mort cellulaire programmée (PD-L2)[24]. | |
| Nivolumab | Mélanome | Le nivolumab est un anticorps d’immunoglobuline G4 (IgG4) entièrement humain, à haute affinité, qui cible spécifiquement le ligand 1 de la mort cellulaire programmée (PD-L1), en inhibant sa liaison à PD-1 et à CD80 [25]. |
| Cancer bronchique non à petites cellules | PD-L1 est exprimé dans environ 50 % des cancers du poumon non à petites cellules, principalement dans les sous-types épidermoïdes avancés. Le nivolumab se lie au récepteur PD-1 et bloque son interaction avec PD-L1 et PD-L2, levant ainsi l’inhibition des réponses immunitaires médiées par la voie PD-1 [26]. | |
| Cancer de la vessie | Le nivolumab présente une forte affinité pour PD-1 et peut inhiber de manière compétitive la liaison du ligand PD-L1 au récepteur PD-1 dans les cellules du carcinome urothélial [27]. | |
| Anticorps monoclonaux ciblant PD-L1 | ||
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| Atézolizumab | Cancer bronchique non à petites cellules | L’atézolizumab restaure la capacité des lymphocytes T à détecter et à attaquer les cellules cancéreuses. Ce mécanisme est particulièrement efficace dans les tumeurs présentant une expression élevée de PD-L1, renforçant la surveillance immunitaire et conduisant à la destruction des cellules tumorales [27]. |
| Cancer du sein triple négatif | Étant donné que le cancer du sein triple négatif est dépourvu de récepteurs hormonaux et d’expression de HER2, il ne répond pas aux traitements hormonaux ni aux thérapies ciblant HER2, ce qui fait des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire , tels que l’atézolizumab, des options thérapeutiques plus efficaces [28]. | |
| Cancer de la vessie | L’atézolizumab traite le carcinome urothélial en ciblant PD-L1, une protéine située à la surface des cellules tumorales. PD-L1 se lie aux récepteurs PD-1 présents sur les lymphocytes T, empêchant ainsi le système immunitaire d’attaquer les cellules cancéreuses [29]. | |
| Durvalumab | Cancer bronchique non à petites cellules | Le durvalumab est un anticorps monoclonal anti-PD-L1 qui bloque cette interaction, réactivant les lymphocytes T afin qu’ils puissent reconnaître et attaquer les cellules cancéreuses. Cette approche renforce la réponse immunitaire de l’organisme contre la tumeur et est particulièrement efficace chez les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules de stade III n’ayant pas présenté de progression de la maladie après la chimiothérapie et la radiothérapie [30]. |
| Cancer de la vessie | Des études cliniques ont montré que le durvalumab est particulièrement efficace chez les patients inéligibles au cisplatine ou chez ceux dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de platine. Dans ces situations, le durvalumab a démontré des bénéfices en termes de taux de réponse globale et de survie, ce qui en fait une alternative thérapeutique essentielle pour les patients atteints d’un cancer urothélial agressif [31]. | |
| Avelumab | Cancer à cellule de Merkel | L’avélumab traite le carcinome à cellules de Merkel par inhibition des points de contrôle immunitaires, en ciblant et en bloquant spécifiquement la protéine PD-L1 à la surface des cellules tumorales. Normalement, PD-L1 interagit avec le récepteur PD-1 des lymphocytes T, entraînant une immunosuppression qui permet aux cellules cancéreuses d’échapper à la détection par le système immunitaire [32]. |
| Cancer du rein | L’avélumab est utilisé en association avec l’axitinib (un inhibiteur de la tyrosine kinase) comme traitement de première ligne du carcinome rénal avancé, renforçant l’activité immunitaire contre la tumeur [33]. | |
