Transketolase-like-1
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La transcétolase-like-1 (TKTL1) est un gène étroitement lié au gène de la transcétolase (TKT). Il est apparu chez les mammifères au cours de l'évolution et, selon les dernières découvertes de la recherche, il est considéré comme l'un des gènes clés qui distinguent l'homme moderne (Homo sapiens) de l'homme de Néandertal[1],[2],[3].
Les protéines formées par les deux gènes de transcétolase forment un hétérodimère (TKTL1-TKT). Dès que la protéine TKTL1 est exprimée, elle déplace une protéine TKT de l'homodimère TKT-TKT et entraîne la formation d'un hétérodimère TKTL1-TKT. Cet hétérodimère est très différent de l'homodimère de la transcétolase (TKT-TKT) du point de vue enzymatique, car l'hétérodimère entraîne une augmentation significative du ribose-5-phosphate dans les cellules[4]. TKTL1 permet en outre la formation d'acétyl-CoA[5], un élément constitutif important pour la synthèse des lipides et des stéroïdes.
Le gène TKTL1 a été découvert au début des années 1990 par Johannes F. Coy en tant que membre du projet de recherche Analyse moléculaire du génome au DKFZ (Deutsches Krebsforschungszentrum ; German Cancer Research Center en anglais) à Heidelberg[4] et a été publié pour la première fois en 1996[1].
Grâce aux éléments de base ribose-5-phosphate et acétyl-CoA formés par TKTL1, des éléments essentiels sont mis à disposition pour la formation de nouvelles cellules. TKTL1 contrôle le cycle cellulaire et permet sa réalisation en fournissant le ribose, élément nécessaire à la synthèse de l'ADN[4]. La formation de ribose fournit également l'élément nécessaire à la réparation des lésions de l'ADN, de sorte que l'activation de TKTL1 permet aux cellules cancéreuses de mieux réparer les lésions de l'ADN provoquées par les chimiothérapies ou les radiothérapies et de devenir ainsi résistantes à ces thérapies[6],[7],[8],[9].
TKTL1 permet en outre également de survivre en cas de manque d'oxygène (hypoxie). Ce programme de protection est par exemple déclenché lors de la rupture d'un vaisseau sanguin et du manque d'oxygène qui en résulte. TKTL1 contrôle ce programme d'hypoxie qui permet à la cellule de survivre sans oxygène en fermentant le glucose en acide lactique[10],[11]. L'acide formé permet à la fois une dégradation de la matrice basée sur l'acide et un remodelage des tissus[12], ainsi que l'inhibition des cellules immunitaires qui éliminent les cellules tumorales[13],[14] Parallèlement, TKTL1 et l'acide lactique contrôlent la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, ce qui permet aux tissus sains ou à une tumeur d'être à nouveau alimentés en oxygène[15],[16],[9].
Importance
Les auteurs d'une étude novatrice publiée en 2019 dans Nature Communications ont pu montrer que le cycle cellulaire est contrôlé différemment de ce que l'on supposait[4]. Le point de vue actuel part du principe que la consommation de ribose-5-phosphate, qui commence au début du cycle cellulaire, déclenche une production ultérieure correspondante, de sorte que la duplication cellulaire visée peut être réalisée (théorie du pull : "la consommation entraîne la production").
Les nouvelles données prouvent que TKTL1 est d'abord exprimée, puis que l'hétérodimère de TKTL1-TKT est formé et que la concentration de ribose-5-phosphate est ainsi nettement augmentée, ce qui déclenche le cycle cellulaire. L'augmentation de la concentration en ribose-5-phosphate médiée par TKTL1 pousse ainsi la cellule dans le cycle cellulaire (effet push).
D'une part, ce métabolisme constitue la base de la formation de nouvelles cellules saines, mais d'autre part, il permet également la formation de nouvelles cellules indésirables, comme les cellules cancéreuses. TKTL1 joue un rôle crucial dans la malignité des cellules cancéreuses, quel que soit le type de cancer[17]. Tant la vitesse de prolifération[18] que la capacité à se propager dans le corps et à former des métastases dépendent de TKTL1[19],[18],[20]. En outre, TKTL1 confère également aux cellules cancéreuses une protection contre les attaques du système immunitaire de l'organisme, en bloquant par exemple les cellules tueuses par l'intermédiaire de l'acide lactique produit (arrêt acide) et en les empêchant ainsi d'atteindre et de tuer les cellules cancéreuses[13],[14]. En outre, TKTL1 supprime également systématiquement le système immunitaire, de sorte que les tumeurs ne sont plus éliminées par le système immunitaire[21],[22].
Une équipe de chercheurs de Dresde autour du prix Nobel de médecine Svante Pääbo et Wieland B. Huttner a pu montrer en 2022 que les humains modernes produisent plus de cellules nerveuses dans le lobe frontal que les Néandertaliens pendant le développement du cerveau, causé par la modification d'un seul acide aminé dans la protéine TKTL1[3],[23],[24],[25].
En 2012, Svante Pääbo et al. ont mené une étude sur les différences entre l'expression des gènes dans le cerveau des animaux domestiqués et dans le cerveau des animaux sauvages. Les chercheurs ont notamment découvert que TKTL1 était le gène présentant la différence d'expression la plus significative entre les chiens domestiqués et les loups sauvages : l'activation du gène est 47 fois plus élevée chez les chiens que chez les loups[26].
Diagnostic de cancer
Étant donné que toutes les formes de cancer bénéficient de facteurs de malignité médiés par TKTL1, tels qu'une prolifération accrue, une croissance indépendante de l'oxygène, une invasivité/métastase et une suppression du système immunitaire, la détection de la protéine TKTL1 offre la possibilité de détecter le cancer ou les lésions prémalignes (stades précancéreux) au moyen d'un échantillon de sang.
Dans une étude publiée en 2020 par l'Université de Tübingen, la détection de TKTL1 et d'une autre protéine (DNaseX/Apo10) a été réalisée dans des cellules phagocytaires du sang et il a été démontré qu'elle permettait de détecter le cancer du côlon, le cancer des voies biliaires et le cancer du pancréas de manière très satisfaisante et plus efficace que les méthodes de test traditionnelles (marqueurs tumoraux)[27].
Dans une étude menée en 2022 sous l'égide de l'hôpital universitaire d'Eppendorf, les protéines TKTL1 et DNaseX (Apo10) ont été déterminées à partir du sang de plus de 5000 sujets âgés de 50 à 70 ans et considérés comme sains (Burg et al., 2022). Chez 82 % des sujets présentant des résultats de tests sanguins anormaux, qui ont ensuite été examinés à l'aide de techniques d'imagerie telles que l'IRM et le PET/CT, il a été possible de détecter un cancer ou un état précancéreux asymptomatique non détecté jusqu'au moment de l'étude.
Des études de l'université de Tübingen sur la détection du cancer (rhabdomyosarcome et neuroblastome) chez les bébés, les enfants et les jeunes adultes ont pu montrer que la détection de TKTL1 et d'une autre protéine, DNaseX (Apo10) dans les cellules phagocytaires du sang permettait d'obtenir une preuve très sensible et spécifique de la présence de ces deux types de cancer (Urla et al., 2022)[28].
Méthode de détection
Il existe actuellement trois méthodes de laboratoire pour la détection de TKTL1. Il s'agit de la détermination directe de la TKTL1 à partir du sang, de l'analyse immunohistochimique de tissus tumoraux pour l'évaluation des risques, qui est actuellement proposée exclusivement dans le service de pathologie de Bad Berka dans les pays germanophones, et de la mesure de la TKTL1 dans les macrophages au moyen de la technologie EDIM, qui est utilisée pour la détection combinée de la TKTL1 et de la DNaseX (Apo10) dans le test sanguin PanTum Detect.
