Sémaglutide
médicament utilisé pour traiter le diabète de type 2 et l'obésité
From Wikipedia, the free encyclopedia
Le sémaglutide est une molécule analogue au GLP-1, qui est l'une des hormones de satiété. C'est un médicament initialement développé comme antidiabétique et commercialisé par Novo Nordisk sous la dénomination Ozempic (contre le diabète)[1], et de Wegovy (pour la perte de poids)[2].
| Sémaglutide | |
| Informations générales | |
|---|---|
| Princeps | Ozempic, Wegovy, Rybelsus |
| Administration | Injection, voie orale |
| Laboratoire | Novo Nordisk |
| Identification | |
| No CAS | 910463-68-2 |
| No ECHA | 100.219.541 |
| Code ATC | A10BJ06 |
| DrugBank | DB13928 |
modifier  |
|
Parmi les médicaments utilisés pour gérer le diabète, il se distingue par son administration sous-cutanée à longue durée d'action, pouvant être administré une fois par semaine, et la réduction du risque d'événements cardiovasculaires[3].
Il existe également une formulation orale, à prise quotidienne, commercialisée depuis 2019 sous le nom Rybelsus pour les diabétiques. Aux Etats-Unis, la Food and Drug Administration autorise en décembre 2025 la vente de la forme orale pour la perte de poids[4].
Grâce à sa propriété de coupe-faim, il permet une perte de poids[5]. Le fabricant, Novo Nordisk, obtient en janvier 2022 une indication officielle en Europe pour la gestion du poids à long terme, et le vend pour cette indication sous le nom Wegovy. En France, il bénéficie en juillet 2022 d'une AMM précoce de 1 an par l’ANSM, dans l’indication : perte de poids chez l’adulte (≤ 65 ans) avec un indice de masse corporelle (IMC) initial ≥ 35 kg/m2 après échec d’une prise en charge nutritionnelle.
Le Wegovy peut provoquer des nausées, des diarrhées et plus rarement des vomissements « généralement transitoires et d’une gravité légère à modérée et s'atténuant avec le temps »[6]. Il peut aussi avoir des effets graves sur le système digestif, et l'ANSM a donc décidé de ne l'autoriser en France que sur ordonnance d'un médecin spécialiste en endocrinologie-diabétologie-nutrition[réf. nécessaire]. En France, il n'est pas remboursé par l'assurance maladie[7],[8].
Histoire
Bien avant le développement du sémaglutide, la biochimiste Svetlana Mojsov découvre le GLP-1. Elle publie en 1987 ses découvertes sur la stimulation de l'insuline chez les rats[9]. Peu après commence la recherche d'agonistes des récepteurs de formes bioactives du GLP-1. L'exénatide est le premier agoniste approuvé par la FDA en 2005, mais cette gamme de médicaments a le défaut d'avoir une très courte durée de vie, ce qui réduit fortement leur intérêt. Un progrès important est réalisé lorsque Lotte Bjerre Knudsen et un groupe de chercheurs de Novo Nordisk découvrent comment protéger les agonistes de la dégradation en les liant de manière réversible à de l'albumine ; cela permet le développement du liraglutide, puis du sémaglutide[10].
Efficacité
Utilisé seul, il permet une diminution moyenne de l'hémoglobine glyquée de 1,5 % avec une baisse de poids[11]. Associé au traitement conventionnel du diabète de type 2, il s'avère être supérieur à la sitagliptine[12] et à l'insuline[13] pour l'équilibration du diabète.
Il a aussi été testé, à doses plus élevées, contre l'obésité en l'absence de diabète. Il permet une perte de masse corporelle[5] allant jusqu’à 17 % (après 68 semaines de traitement)[14],[6],[15]. Cet effet est obtenu par une modification hormonale qui induit une diminution de l'appétit par un ralentissement de la vidange gastrique[16].
Alors que l'obésité de l’enfant et de l’adolescent s'étend dans le monde[17], des études de cohortes longitudinales indiquent que plus de 50% de ces enfants ou adolescents obèses le resteront à l'âge adulte, avec un risque accru, associé, de maladies cardiovasculaires[18]. Le sémaglutide pourrait, chez certains patients à la fois obèses et diabétiques, faire reculer le nombre d'infarctus du myocarde, d'accidents vasculaires cérébraux et la mortalité cardiovasculaire[19], mais selon une étude-pivot de phase 3, le médicament ne semble pas avoir d'effet préventif[20],[6]. D'autre part, selon J.P Sculier, « chez les adultes en surpoids avec comorbidités liées au poids ou obèses et sans diabète sucré, les effets à long terme – maintien de la perte de poids, nécessité d’un traitement d’entretien, impact sur les comorbidités et la mortalité, effets secondaires tardifs » doivent encore être évalués pour « introduire pleinement le médicament dans la pratique quotidienne. »[21].
Autres usages et détournement d'usages
Commercialisé dans l'indication de gestion de l'obésité chez les diabétiques de type 2 depuis 2022 (sous le nom de Wegovy), son détournement, sur TikTok notamment, inquiète les médecins[22], le fabricant Novo Nordisk indique en souffrir de problèmes d'approvisionnement en raison d'un détournement d'usage promu sur les réseaux sociaux, par des personnes cherchant à maigrir[23],[24].
Coupe-faim
Le sémaglutide est aussi un coupe-faim (il ralentit la vidange de l’estomac, diminuant de fait l’appétit) et utilisé pour lutter contre l’obésité[25],[26]. En France, il fait à ce titre l’objet d’une « surveillance renforcée » par l’Assurance-maladie, en raison de risques d'affections gastro-intestinales sévères[25].
Fibrose hépatique
En 2020, les résultats d'un essai clinique dans la stéatose hépatique non alcoolique montrent, dans certains cas, une régression des lésions mais sans amélioration significative sur la fibrose hépatique[27].
Insuffisance rénale chronique
Chez le patient diabétique avec une insuffisance rénale chronique, il permet de ralentir la progression de cette dernière[28].
Troubles inflammatoires chroniques et syndromes mastocytaires
Une étude sur 47 patients de 2025, ainsi qu'un rapport de cas médical de 2023, font état de bénéfices pour les patients atteints du syndrome d'activation mastocytaire ou de mastocytose systémique avec la prise d'agonistes des récepteurs GLP-1, tel que la sémaglutide[29],[30].
Posologie
Il est prescrit en une injection sous-cutanée hebdomadaire. Il est commercialisé sous le nom Ozempic sous forme de seringues préremplies contenant quatre doses, chacune de 0,25 mg, ou 0,50 mg, ou 1 mg.
Effets secondaires
Sur le plan sémantique, les effets «cibles » des agonistes du récepteur du GLP-1 (GLP-1RA) sont ceux qui conduisent à une réduction de la glycémie. Tout autre effet peut être considéré comme un effet pléiotrope, « hors-cibles » ou, dans le cas d’actions indésirables, un effet adverse. Bon nombre des effets (indésirables) de classe sont partagés entre les différents GLP-1RA, cependant des différences existent. Pour le sémaglutide, on peut s’attendre à un profil d’effets secondaires différent entre les formulations orale et sous-cutanée. Mis à part l’évidence — les comprimés ne provoqueront pas de réactions au site d’injection — on peut supposer que des concentrations dans le sang plus élevées induisent davantage de troubles gastro-intestinaux. De plus, avec la dose orale maximale, les concentrations plasmatiques sont plus faibles que celles obtenues avec la dose sous-cutanée maximale (20 mg par voie orale donnent des concentrations plasmatiques d’environ 25 nM, tandis que 1 mg en sous-cutané donne environ 45 nM[31],[32]). Il est important de noter qu’aucune donnée comparant directement le profil pharmacocinétique des deux formulations n’est disponible.
Un autre problème (qui existe aussi avec d'autres médicaments dits « régulateurs d'appétit » (comme le tirzépatide) est que la perte de masse corporelle ne concerne pas que la masse adipeuse (grasse), mais aussi la masse maigre : ce médicament peut autant induire une fonte musculaire que de la masse graisseuse[33]. Selon Minerva, volume 22 no 7,[Qui ?] en 2023, chez l'adolescent obèse « nous n’avons aucun argument en faveur d’un effet à long terme favorable du sémaglutide »[34].
En France, une surveillance active de l'utilisation du médicament a été mise en place par l'ANSM et la CNAM afin notamment d'éviter que son mésusage ne pénalise les personnes diabétiques pour qui ce traitement est essentiel[35]. En juillet 2024, l'ANSM annonce renforcer sa vigilance en lançant des études prospectives de pharmacovigilance alors que l'on recense 700 000 patients traités par des analogues GLP-1[36].
Hypoglycémie
Étant donné que l’objectif principal de la thérapie par agonistes du GLP-1 (GLP-1RA) est de réduire la glycémie, il est concevable que ces agents puissent provoquer une hypoglycémie. Cependant, puisque les GLP-1RA diminuent principalement la glycémie en stimulant une sécrétion d’insuline dépendante du glucose, l’hypoglycémie constitue un problème peu fréquent. De plus, l’inhibition de la libération de glucagon ne se produit pas en conditions hypoglycémiques[37].
Les données en vie réelle concernant l’hypoglycémie se limitent à une seule cohorte observationnelle canadienne[38]. Chez 815 individus ayant débuté un traitement par sémaglutide et suivis pendant 6 mois, aucun changement dans l’hypoglycémie rapportée globalement n’a été observé. Bien que le groupe des utilisateurs concomitants d’insuline n’ait pas non plus rapporté d’augmentation de l’hypoglycémie, cela pourrait être lié à la réduction moyenne de 10 à 20 % de la dose totale quotidienne d’insuline[38]. Les utilisateurs de sulfamides n’ont pas présenté d’augmentation des événements hypoglycémiques. Ainsi, le risque d’hypoglycémie apparaît faible avec le sémaglutide, qu’il soit administré par voie sous-cutanée ou orale, lorsqu’il est utilisé seul. Toutefois, ce risque augmente lorsqu’il est associé à un sulfamide hypoglycémiant et/ou un traitement par insuline. Plusieurs experts recommandent de réduire la dose de sulfamides hypoglycémiants ainsi que d’insulines à action courte ou prolongée avant ou pendant la titration du traitement par GLP-1RA, afin de diminuer le risque d’hypoglycémie (sévère)[39].
Effets gastro-intestinaux
Dans les essais de phase 3, le sémaglutide, qu’il soit oral ou sous-cutané, a été associé à des troubles gastro-intestinaux tels que nausées ( 11,4 à 20 % ), vomissements( 4 à 11,5 %) et diarrhées ( 4,5 à 11,3 %), des effets bien connus de cette classe médicamenteuse[40],[41],[42]. L'effet secondaire le plus fréquent étant la nausée[14]. Mais ils apparaissaient plus élevés chez les patients atteints de diabète de type 2 avec fonction rénale réduite (débit de filtration glomérulaire estimé entre 30 et 59 ml/min) et comorbidités[43].
Dans un essai de phase 2, le sémaglutide sous-cutané et oral ont été comparés directement[44]. Dans cet essai, les patients ont été randomisés pour recevoir du sémaglutide oral (5, 10, 20 ou 40 mg une fois par jour), du sémaglutide sous-cutané (1 mg une fois par semaine) ou un placebo. L’étude évaluait également l’effet de l’augmentation progressive des doses dans deux groupes supplémentaires. Malheureusement, les doses orales actuellement recommandées de 7 et 14 mg n’étaient pas incluses. En comparant l’oral 20 mg au sous-cutané 1 mg, la fréquence totale des troubles gastro-intestinaux était similaire (56 % contre 54 %, respectivement). Cela était également vrai pour :
- Nausées : 34 % (oral) contre 32 % (sous-cutané)
- Vomissements : 16 % vs 9 %
- Diarrhée : 20 % vs 14 %
La proportion de patients ayant interrompu prématurément le traitement en raison d’effets indésirables était plus élevée avec le sémaglutide oral 20 mg (27 %) qu’avec le sous-cutané 1 mg (14 %). Les chiffres étaient similaires entre les doses orales de 10 et 20 mg, à l’exception des arrêts de traitement, qui étaient de 12 % pour la dose la plus faible.
De manière importante, pour les deux formulations, des doses plus élevées sont souvent associées à une augmentation des effets indésirables gastro-intestinaux. C’est pourquoi un schéma d’escalade progressive est recommandé, en commençant par une faible dose (3 mg). Dans l’essai de phase 2 mentionné[44] :77 % des patients ont présenté des effets GI lorsque l’escalade de dose était rapide (sur 2 semaines) pour atteindre 40 mg, contre 54 % dans le groupe avec escalade lente (sur 8 semaines). Globalement, les plaintes gastro-intestinales avec le sémaglutide surviennent principalement dans les 8 à 12 premières semaines du traitement lors de l’augmentation des doses — contrairement au liraglutide, où elles surviennent en ~2 semaines — puis s’atténuent avec le temps. Dans l’ensemble, ces effets indésirables sont légers à modérés.
Néanmoins, les troubles gastro-intestinaux constituent la principale cause d’arrêt du traitement liée aux effets indésirables dans les essais de phase 3, avec des taux pouvant atteindre 12 %. Outre l’augmentation progressive des doses, les données sur la prévention ou le traitement des troubles gastro-intestinaux sous GLP-1RA restent limitées. Les patients peuvent être conseillés[45] à :
- manger lentement,
- réduire la taille des portions,
- cesser de manger dès l’apparition de la satiété,
- éviter les aliments riches en graisses.
Les traitements antiémétiques se sont révélés efficaces chez des sujets sains[46], mais leur emploi n’est pas courant car il manque des données sur le long terme.
Les mécanismes à l’origine des nausées/vomissements et de la diarrhée sont incomplètement compris. Pour la nausée, une relation avec l’inhibition de la vidange gastrique semble plausible. Toutefois, la nausée apparaît aussi à jeun[47] et n’est pas corrélée aux mesures de vidange gastrique après un repas[48]. Pour la diarrhée, les données sont insuffisantes. Une étude a observé une diarrhée osmotique 8 h après une infusion de peptide GLP-1 (47). Les GLP-1RA réduisent également l’absorption intestinale du glucose et des lipides[49]. Chez des patients diabétiques de type 2, le liraglutide a même réduit le temps de transit colique[50]. Ainsi, le sémaglutide pourrait induire une diarrhée en modifiant l’absorption des nutriments ou la motilité intestinale.
Enfin, bien que les nausées et vomissements soient des effets indésirables, ils pourraient participer à l’efficacité thérapeutique, comme suggéré précédemment. Dans certaines études, la nausée induite par les GLP-1RA est associée à une perte de poids accrue[51]. Par exemple, chez des patients obèses traités par liraglutide à forte dose, ceux ayant présenté une nausée (transitoire) ont perdu en moyenne 2,9 kg (IC 95 % : 0,5–5,3) de plus que ceux sans événements gastro-intestinales[51]. Une analyse de médiation des essais SUSTAIN 1 à 5 a montré qu’une petite partie de la perte de poids (0,07 à 0,5 kg) était expliquée par la nausée ou les vomissements[52]. En revanche, en combinant les données des essais SUSTAIN 3, 7 et 10, aucune association n’a été retrouvée entre nausées/vomissements et perte de poids supérieure (53). Il reste donc à déterminer si ce mécanisme contribue réellement aux effets bénéfiques sur le poids des GLP-1RA.
Ces risques sont acrus si le médicament est utilisé contre l'obésité, et pour une longue durée[53].
Pancréatite et cancer du pancréas
Dans les années qui ont suivi l’introduction des agonistes du GLP-1 (GLP-1RA), ces agents ont été associés à la survenue de pancréatites aiguës et soupçonnés de potentiellement favoriser le développement d’un cancer du pancréas. Au cours des années suivantes, de nombreuses études de pharmacovigilance et analyses de bases de données ont été réalisées, avec des résultats contradictoires[54],[55],[56],[57],[58]. Étant donné la nature observationnelle de ces études, les données peuvent être sujettes à des biais, puisque les patients diabétiques ayant une indication au traitement par GLP-1RA présentent fréquemment des facteurs de risque concomitants de pancréatite (notamment l’obésité, une durée plus longue de diabète et des co-médications). Ainsi, les essais cardiovasculaires à long terme ont constitué un ajout bienvenu au débat.
En se concentrant sur le sémaglutide, aucun signal d’événements indésirables pancréatiques n’a été constaté avec une validation en aveugle. Dans SUSTAIN-6, une pancréatite aiguë est survenue chez 9 patients traités par sémaglutide et chez 12 sous placebo. Un cancer du pancréas a été rapporté chez un patient sous sémaglutide et chez quatre sous placebo[59]. Dans PIONEER-6, une pancréatite aiguë est survenue chez un patient traité par sémaglutide et chez trois sous placebo[60]. L’incidence du cancer du pancréas n’y a pas été rapportée.
Lorsqu’on combine l’ensemble des données disponibles des essais cardiovasculaires à long terme (y compris celles portant sur d’autres GLP-1RA que le sémaglutide) dans une méta-analyse, un hazard ratio de 1,05 (IC à 95 % : 0,78–1,40) a été trouvé pour la pancréatite, et de 1,12 (IC à 95 % : 0,77–1,63) pour le cancer du pancréas[61]. Ces données vont donc à l’encontre d’un effet des GLP-1RA sur l’incidence de la pancréatite ou du cancer pancréatique. On peut toutefois se demander si la durée de suivi des essais cardiovasculaires à long terme (allant d’une médiane de 1,3 à 5,4 ans) est suffisamment longue pour permettre l’apparition d’un cancer du pancréas.
Bien que les événements indésirables pancréatiques soient difficiles à exclure totalement, les évaluations de la Food and Drug Administration et de l’Agence Européenne du Médicament ont conclu qu’une association causale entre les médicaments incrétines et la pancréatite ou le cancer du pancréas est incompatible avec les données disponibles[62].
Cholélithiase et cholécystite
Dans l’essai SCALE, le liraglutide à forte dose pour le traitement de l’obésité a été associé à une augmentation du risque d’événements biliaires par rapport au placebo (2,5 % contre 1,0 % des patients, respectivement)[63]. Sur la base des effets indésirables rapportés dans la base de données européenne EudraVigilance, les maladies de la vésicule biliaire ne semblent pas se limiter au liraglutide, mais concernent l’ensemble des thérapies à base d’incrétines[64]. Une méta-analyse récente a observé une augmentation de 28 % du risque de cholélithiase sous traitement par GLP-1RA (86), sans toutefois différencier les agents individuellement.
Dans le programme SUSTAIN, 83 patients (1,4 %) traités par sémaglutide ont développé un événement biliaire, contre 39 patients (1,9 %) dans le groupe placebo[42],[65]. Les événements étaient principalement des cholélithiases. Dans le programme PIONEER, la cholélithiase est survenue plus fréquemment dans le groupe traité par sémaglutide (0,6 % contre 0,1 % sous placebo), tandis que le risque de cholécystite était similaire (données issues du résumé des caractéristiques du produit[66], les publications ne décrivant pas ces données). Il est important de noter qu’aucun de ces événements biliaires n’a été lié à un décès. La cholélithiase a été intégrée au résumé des caractéristiques du produit du sémaglutide, tant pour la formulation sous-cutanée qu’orale.
Au départ, les événements biliaires ont été attribués à la perte de poids induite par les GLP-1RA, cependant, comme les inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT-2) — qui entraînent une perte de poids similaire — ne sont pas associés à des problèmes de vésicule biliaire[67], et que des événements biliaires ont également été observés chez des patients traités par GLP-1RA bien après la phase de perte pondérale[68], d’autres mécanismes doivent probablement intervenir.
L’une des hypothèses est une diminution de la motilité vésiculaire, favorisant la formation de boue biliaire et de calculs cependant les résultats de plusieurs sont contradictoires[69],[70],[71].
Un autre mécanisme proposé concerne les modifications des sels biliaires, conduisant à une bile sursaturée. Des modifications des niveaux d’acide désoxycholique dans le plasma et les selles après traitement par liraglutide, bien que la pertinence clinique reste incertaine[71]. Le mécanisme exact expliquant les événements biliaires nécessite encore des investigations, mais il est probable qu’il implique une combinaison de facteurs.
Cancer de la thyroïde
Les deux formulations de sémaglutide ont reçu, aux États-Unis, un encadré d’avertissement officiel (boxed warning) concernant les tumeurs des cellules C thyroïdiennes. Cette précaution repose uniquement sur des données issues d’études chez les rongeurs et n’est pas propre au sémaglutide parmi les agonistes du GLP-1 (GLP-1RA). Chez les rongeurs, les cellules C thyroïdiennes (cellules parafolliculaires neuroendocrines qui sécrètent la calcitonine) expriment fortement le récepteur du GLP-1 [72]. Sa stimulation entraîne une augmentation de l’expression du gène de la calcitonine, de sa synthèse, une hyperplasie des cellules C, ainsi qu’un risque accru d’adénomes et de carcinomes médullaires[72].
Les premières études ont retrouvé une expression du récepteur du GLP-1 dans le tissu thyroïdien humain sain, ainsi que dans le carcinome médullaire thyroïdien et dans l’hyperplasie des cellules C[73],[74] ces résultats ont été réfutés par la suite[75].
Il convient de souligner que le carcinome médullaire thyroïdien est rare (incidence estimée à environ 0,2 cas pour 100 000 patients-années), et qu’il est donc très difficile d’exclure définitivement une association entre les GLP-1RA et les cancers thyroïdiens. C’est pourquoi les autorités de régulation ont exigé des activités complémentaires de pharmacovigilance, comprenant un suivi systématique de l’incidence annuelle des carcinomes médullaires thyroïdien aux États-Unis pendant au moins 15 ans (étude MTC-22341, résultats attendus entre 2035 et 2037). En attendant, le sémaglutide est contre-indiqué aux États-Unis chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de carcinome médullaire thyroïdien, ainsi que chez ceux atteints de néoplasie endocrinienne multiple de type 2.
Cardio-vasculaires
Tous les agonistes du GLP-1 (GLP-1RA) augmentent la fréquence cardiaque, et le sémaglutide ne fait pas exception. Dans l’étude SUSTAIN 6, une augmentation de la fréquence cardiaque corrigée par rapport au placebo de 2,75 battements par minute a été observée pour le sémaglutide 0,5 mg, et de 3,2 battements par minute pour la dose 1,0 mg[76]. Cette augmentation n’a pas été associée à des événements cardiaques indésirables.
De plus, aucune augmentation des événements cardiovasculaires n’a été observée dans SUSTAIN 6 et PIONEER 6, ce qui est rassurant compte tenu de la crainte initiale d’événements cardiaques négatifs en lien avec une augmentation de la fréquence cardiaque au repos. De grandes études épidémiologiques ont montré qu’une augmentation de 5 bpm est associée à une augmentation de 17 % de la mortalité[77]. Il n’est pas clair si cette association s’applique également à une accélération de la fréquence cardiaque induite par un médicament. Par exemple, l’agent α-bloquant doxazosine augmente la fréquence cardiaque d’environ 25 %[78] et est associé à une augmentation de l’incidence de l’insuffisance cardiaque (par rapport au diurétique chlortalidone)[79]. À l’inverse, abaisser la fréquence cardiaque d’environ 10 bpm grâce à l’inhibiteur cardiaques ivabradine n’a pas modifié la mortalité chez des patients atteints de maladie coronarienne stable. À ce stade, il apparaît clairement que les effets bénéfiques des GLP-1RA sur les facteurs de risque cardiovasculaires et la physiologie l’emportent sur un éventuel risque lié à l’augmentation associée de la fréquence cardiaque. Le liraglutide est commercialisé depuis 10 ans, mais la sécurité cardiovasculaire au-delà de cette période n’a pas encore été étudiée.
L’augmentation de la fréquence cardiaque est également pertinente chez les patients insuffisants cardiaques. Bien que les essais cardiovasculaires à long terme avec le sémaglutide n’aient pas montré d’augmentation des hospitalisations pour insuffisance cardiaque par rapport au placebo[80], de petites études antérieures avec le liraglutide chez des patients présentant une insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection réduite ont mis en évidence une augmentation des événements cardiaques graves (troubles du rythme, aggravation de l’insuffisance cardiaque)[81],[82]. Comme les patients de classe IV selon la classification NYHA étaient exclus des essais cardiovasculaires à long terme, il reste incertain si des risques de sécurité pourraient se manifester chez des patients traités par sémaglutide. Toutefois, une méta-analyse récente regroupant l’ensemble des essais cardiovasculaires à long terme disponibles a montré que les GLP-1RA, pris comme une classe, étaient associés à une réduction (non significative) du risque d’insuffisance cardiaque[83].
Plusieurs essais cliniques mécanistiques ont fourni des résultats contradictoires en cherchant à comprendre l’augmentation de la fréquence cardiaque induite par les GLP-1RA. Certaines études ont observé une vasodilatation systémique — entraînant vraisemblablement une tachycardie réflexe — tandis que d’autres n’ont pas confirmé ce phénomène[84]. De même, les données sont discordantes concernant l’activation du système nerveux sympathique (cardiaque)[85],[86]. Notre propre groupe avait précédemment émis l’hypothèse d’un effet direct des GLP-1RA sur les cellules du nœud sino-auriculaire[85], après exclusion d’autres causes potentielles. Cette hypothèse a ensuite été confirmée dans un modèle murin, où la stimulation des récepteurs du GLP-1 sur les cellules auriculaires induisait un effet chronotrope, mais uniquement en présence d’un influx neuronal[87]. La plupart des nouveaux médicaments sont également testés pour leur effet sur l’intervalle QT, car une prolongation de cet intervalle est un marqueur potentiel de fibrillation ventriculaire. Comparé au placebo, le sémaglutide sous-cutané n’a montré aucun effet sur cet indicateur électrocardiographique chez des volontaires sains, même à des doses supérieures à celles utilisées en pratique courante[88].
Insuffisance rénale aiguë
Les premiers rapports de cas ont suggéré que le traitement par agonistes du GLP-1 (GLP-1RA) pourrait provoquer une insuffisance rénale aiguë chez certains patients[89]. Sur le plan mécanistique, cette observation s’expliquait par une déshydratation due à des nausées, des vomissements et des diarrhées (voir ci-dessus). Très récemment, il a également été démontré que le GLP-1RA dulaglutide réduisait l’apport hydrique[90]. De plus, les GLP-1RA pourraient compromettre davantage l’homéostasie hydrique en augmentant l’excrétion rénale de sodium[91]. Combinés, ces effets pourraient induire une insuffisance rénale, notamment chez les patients fragiles ou ceux prenant des médicaments tels que les inhibiteurs du système rénine–angiotensine–aldostérone, les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou les diurétiques.
Dans le programme SUSTAIN, l’insuffisance rénale aiguë n’a été rapportée que dans SUSTAIN 6, où son incidence était similaire entre le sémaglutide et le placebo. Dans PIONEER, l’insuffisance rénale aiguë était un événement de sécurité d’intérêt et a été rapportée dans toutes les publications. Dans PIONEER 6, l’insuffisance rénale aiguë est survenue chez 2,0 % des patients traités par sémaglutide oral et chez 2,3 % des patients sous placebo. Il n’a pas encore été déterminé si ces différences sont statistiquement ou cliniquement significatives.
Contrairement aux cas isolés d’insuffisance rénale aiguë, les essais CVOT montrent principalement un effet bénéfique sur les résultats rénaux, probablement en raison d’une amélioration des facteurs de risque cardiovasculaire[92]. Comme récemment revu, les GLP-1RA réduisent la progression vers la macro-albuminurie et entraînent une réduction (modeste) du déclin de la fonction rénale[93]. Dans une analyse post hoc récente de SUSTAIN 6, le sémaglutide était associé à une diminution des événements de néphropathie, indépendamment de la tension artérielle de base[94]. Ainsi, bien qu’il soit plausible — mais non démontré statistiquement — que le sémaglutide puisse provoquer une insuffisance rénale aiguë chez certains patients sélectionnés, de nombreuses données indiquent qu’il réduit à long terme le risque de néphropathie.
Un essai rénal dédié est en cours (étude FLOW ; NCT03819153), étudiant les effets du sémaglutide sous-cutané sur les résultats rénaux chez des personnes atteintes de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique.
Rétinopathie diabétique
Dans l’essai SUSTAIN-6, une augmentation des complications de rétinopathie diabétique — définies comme un critère composite comprenant la nécessité d’une photocoagulation rétinienne, un traitement par agents intravitréens, une hémorragie du vitré ou une cécité liée au diabète — a été rapportée sous sémaglutide par rapport au placebo (hazard ratio 1,76 ; IC à 95 % : 1,11–2,78). Dans une vaste revue systématique avec méta-analyse en réseau incluant plusieurs GLP-1RA, le sémaglutide sous-cutané était le seul médicament hypoglycémiant pour lequel ce signal a été observé . Cependant, dans l’essai LEADER, une tendance non significative vers une augmentation de la rétinopathie diabétique a été rapportée avec le liraglutide[95]. Dans PIONEER 6, des événements de rétinopathie diabétique non validés (non adjudiqués) sont survenus chez 5,8 % des patients traités par sémaglutide oral, contre 4,8 % sous placebo[43].
Une analyse plus approfondie a été faite dans le programme SUSTAIN[95]. Dans SUSTAIN-6, près de 30 % des patients présentaient une rétinopathie diabétique préexistante documentée, dont 6 % une rétinopathie diabétique proliférante — un taux attendu compte tenu de l’inclusion de patients présentant une maladie cardiovasculaire préexistante et donc souvent un diabète ancien. Chez les patients traités par sémaglutide, 3 % ont atteint un critère rétinopathie diabétique validé, contre 1,8 % dans le groupe placebo. Dans toutes les catégories de rétinopathie diabétique mentionnées, davantage d’événements ont été observés sous sémaglutide.
Les patients les plus à risque d’évolution vers une rétinopathie diabétique étaient ceux avec :
- rétinopathie diabétique préexistante
- Diabète de longue durée
- HbA1c élevée au départ
- Traitement par insuline
En particulier, les participants cumulant rétinopathie diabétique préexistante et insulinothérapie étaient ceux présentant le plus haut risque de nouveaux événements rétinopathie diabétique. Cette analyse a ensuite évalué si l’augmentation de la rétinopathie diabétique était un effet spécifique au GLP-1RA ou plutôt liée à une réduction glycémique rapide et importante. Plusieurs études antérieures suggèrent que de telles diminutions peuvent aggraver transitoirement la rétinopathie diabétique existante, tout en prévenant ou ralentissant sa progression à long terme[96]. Les patients ayant présenté un événement rétinopathie diabétique étaient ceux ayant les baisses de glycémie les plus marquées, indépendamment du groupe (sémaglutide ou placebo). Une analyse de médiation post hoc, ajustée pour la baisse d'HbA1c à la semaine 16, a montré que cette réduction expliquait l’augmentation observée des cas de rétinopathie diabétique. Les limites de l’analyse incluent l’absence de suivi systématique des modifications rétiniennes dans le temps et l’absence de classification du grade initial de rétinopathie diabétique. En résumé, les données suggèrent que l’aggravation précoce de la rétinopathie diabétique préexistante est probablement secondaire à l'amélioration rapide du contrôle glycémique, plutôt qu’un effet toxique direct du sémaglutide sur la rétine — conclusion confirmée par l’étude AngioSafe, qui n’a trouvé ni effet des GLP-1RA sur l’angiogenèse, ni association entre exposition aux GLP-1RA et rétinopathie diabétique sévère[97].
Actuellement, un grand essai en cours, le FOCUS trial (NCT03811561), évalue spécifiquement les effets à long terme du sémaglutide sur la rétinopathie diabétique chez les patients atteints de diabète de type 2. Ces résultats seront essentiels pour préciser le profil de sécurité rétinienne du sémaglutide.
En attendant les résultats définitifs, il est prudent de :
- faire une fondoscopie avant l’initiation du traitement,
- prendre en charge toute rétinopathie diabétique préexistante avant ou pendant le traitement,
- réduire la dose d’insuline si nécessaire pour éviter des baisses glycémiques trop rapides,
- être particulièrement vigilant chez les patients ayant rétinopathie diabétique, HbA1c élevée ou insulinothérapie.
Dans l'Union européenne, l'Agence européenne des médicaments demande qu'il soit ajouté aux notices des différents médicaments contenant cette molécules[98].
Réactions au site d’injection et réactions allergiques
Bien que toute injection sous-cutanée puisse provoquer des réactions au site d’injection, aucun signal ne suggère que cela soit plus fréquent avec le sémaglutide par rapport au placebo . Dans les études de phase 3, une réaction au point d’injection a été observée chez 0,6 % des patients sous 0,5 mg, 0,3 % sous 1 mg, et 0,8 % dans les groupes comparateurs. Les réactions locales incluent des ecchymoses, décolorations, indurations et douleurs[99]. Dans SUSTAIN-6, aucune de ces réactions n’a été considérée comme sévère, et aucun cas n’a conduit à l’arrêt du traitement. Compte tenu du potentiel immunogène des médicaments à base de protéines, il est important de surveiller les réactions allergiques avec les GLP-1RA. Des réactions allergiques ont été rapportées chez quatre patients du programme SUSTAIN. Cependant, après examen, ces réactions étaient plus probablement liées à l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ou à une infection[99]. Dans l’ensemble des essais de phase 3a PIONEER, moins de sujets traités par sémaglutide oral (2,9 %) ont présenté des réactions allergiques, comparativement aux groupes comparateurs (4,6 %)[100]. Aucun cas d’anaphylaxie attribuable au sémaglutide n’a été identifié à ce jour ; un patient traité par sémaglutide a présenté un choc anaphylactique sous cefazoline, ce qui lui a été attribué, dans SUSTAIN-6.
