Ziprasidone
médicament
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La ziprasidone, commercialisée notamment sous le nom de Geodon, est un antipsychotique atypique utilisé pour traiter la schizophrénie ainsi que les troubles bipolaires[1]. Elle peut être administrée par voie orale ou par injection intramusculaire[1]. La voie intramusculaire peut être utilisée en cas d'agitation aiguë chez les personnes atteintes de schizophrénie[1].
Intramusculaire : 100%
| Ziprasidone | |
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| Informations générales | |
|---|---|
| Princeps | Geodon, Zeldox |
| Données pharmacocinétiques | |
| Biodisponibilité | Orale : 60%
Intramusculaire : 100% |
| Métabolisme | Foie |
| Demi-vie d’élim. | 7 à 10 heures |
| Excrétion |
Urine et selles |
| Identification | |
| No CAS | 146939-27-7 |
| No ECHA | 100.106.954 |
| Code ATC | N05AE04 |
| DrugBank | DB00246 |
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Des effets secondaires communs incluent tremblements, tics, vertiges, sécheresse buccale, agitation, nausées ainsi qu'une légère somnolence[2],[3]. Bien qu'il puisse également entraîner une prise de poids, le risque est bien moindre qu'avec d'autres antipsychotiques atypiques[4]. Son mode d'action n'est pas entièrement élucidé, mais on pense qu'il implique des effets sur la sérotonine et la dopamine dans le cerveau[1].
La ziprasidone a été approuvée pour un usage médical aux États-Unis en 2001[1]. Les comprimés contiennent du chlorhydrate de ziprasidone. La forme injectable intramusculaire correspond au mésylate, précisément au mésylate de ziprasidone trihydraté, présenté sous forme de poudre lyophilisée. En 2020, ce médicament se classait au 282e rang des plus prescrits aux États-Unis, avec plus d’un million d’ordonnances[5],[6].
Usages médicaux
La ziprasidone est approuvée par la FDA américaine pour traiter la schizophrénie ainsi que les épisodes maniaques aigus et les états mixtes liés aux troubles bipolaires. Sa forme injectable intramusculaire est autorisée pour le traitement rapide de l'agitation aiguë chez les patients schizophrènes pour lesquels un traitement par ziprasidone seule est approprié[7].
Dans une étude de 2013 qui a comparé l’efficacité de 15 antipsychotiques pour le traitement des symptômes de la schizophrénie, la ziprasidone a présenté une efficacité modérée. Elle s’est révélée 15% plus efficace que la lurasidone et l’ilopéridone, avec une efficacité similaire à celle de la chlorpromazine et de l’asénapine. En revanche, elle était de 9 à 13% moins efficace que l’halopéridol, la quétiapine et l’aripiprazole[8]. La ziprasidone est efficace pour traiter la schizophrénie, mais les résultats de l’étude CATIE indiquent qu’elle est moins performante que l’olanzapine tout en présentant une efficacité similaire à celle de la quétiapine. On note également que les patients interrompent plus souvent le traitement aux faibles doses de ziprasidone, lesquelles sont aussi moins efficaces que les doses plus élevées[9].
Effets indésirables
La ziprasidone (et tous les autres antipsychotiques de deuxième génération (APG2)) a reçu un avertissement encadré aux États-Unis en raison de la mortalité accrue chez les personnes âgées atteintes de psychose liée à la démence[10].
La somnolence et les maux de tête constituent des effets indésirables très fréquents (>10%)[2],[3].
Les effets indésirables fréquents (1 à 10 %) incluent une hypersalivation ou une sécheresse buccale, un écoulement nasal, des troubles respiratoires ou une toux, des nausées et des vomissements, des douleurs abdominales, une constipation ou une diarrhée, une perte d'appétit, une prise de poids (mais le risque de prise de poids le plus faible comparé aux autres antipsychotiques[4]), des éruptions cutanées, de la tachycardie, une chute de tension artérielle lors du passage rapide en position debout (hypotension orthostatique), des douleurs musculaires, une faiblesse musculaire, des fasciculations, des vertiges et de l'anxiété[2],[3]. Les symptômes extrapyramidaux sont également fréquents et comprennent des tremblements, une dystonie (contractions musculaires soutenues ou répétitives), de l'akathisie (besoin impérieux de bouger), un syndrome parkinsonien et une rigidité musculaire ; dans une méta-analyse de 2013 portant sur 15 antipsychotiques, la ziprasidone se classait au 8e rang pour ces effets indésirables[11].
Il est établi que la ziprasidone peut déclencher des épisodes maniaques chez certains patients bipolaires[12],[13],[14].
Ce médicament peut provoquer des malformations congénitales dans des études animales, bien qu’aucune confirmation de cet effet secondaire n’ait été observée chez l’homme[10].
Récemment, la FDA a demandé aux fabricants de certains antipsychotiques atypiques d’ajouter un avertissement concernant le risque d’hyperglycémie et de diabète de type 2 lié à ces traitements. Certaines études suggèrent que la ziprasidone induit moins d’insulinorésistance comparativement à d’autres antipsychotiques atypiques, comme l’olanzapine. De plus, la prise de poids est généralement moins importante avec la ziprasidone que pour ces autres médicaments[15],[16],[17],[18]. En réalité, lors d'un essai de traitement à long terme avec la ziprasidone, les patients en surpoids (IMC supérieur à 27) ont en fait perdu du poids en moyenne. Selon la notice du fabricant, la ziprasidone provoque une prise de poids moyenne de 2,2 kg (4,8 lbs), ce qui est nettement inférieur à celui des autres antipsychotiques atypiques, faisant de ce médicament une meilleure option pour les patients soucieux de leur poids. En décembre 2014, la FDA a averti que la ziprasidone pouvait provoquer une réaction cutanée potentiellement mortelle appelée syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (ou DRESS), bien que cet effet soit considéré comme rare[19].
Arrêt
Le British National Formulary recommande un sevrage progressif des antipsychotiques afin de minimiser les symptômes de sevrage aigu ou une rechute rapide[20]. Les symptômes de sevrage les plus fréquents sont les nausées, les vomissements et la perte d'appétit[21]. D'autres symptômes peuvent inclure l'agitation, une transpiration excessive et des troubles du sommeil[21]. Plus rarement, il peut y avoir des sensations de vertige, des engourdissements ou des douleurs musculaires[21]. Les symptômes disparaissent généralement rapidement[21].
Des données préliminaires suggèrent que l'arrêt des antipsychotiques peut entraîner une psychose[22]. Celui-ci peut également provoquer une récidive de la maladie traitée[23]. Dans des cas plus rares, une dyskinésie tardive peut survenir à l'arrêt du traitement[21].
Pharmacologie
Pharmacodynamie
| Site | Ki (nM) | Action | Ref | |
|---|---|---|---|---|
| SERT | 112 | Blocage | [24] | |
| NET | 44 | Blocage | [24] | |
| DAT | 10000+ | ND | [24] | |
| 5-HT1A | 2.5–76 | Agoniste partiel | [25],[26],[27] | |
| 5-HT1B | 0.99–4.0 | Agoniste partiel | [26],[24] | |
| 5-HT1D | 5.1–9.0 | Agoniste partiel | [26],[24] | |
| 5-HT1E | 360–1279 | ND | [26],[24] | |
| 5-HT2A | 0.08–1.4 | Antagoniste | [28],[25],[26] | |
| 5-HT2B | 27.2 | Antagoniste | [24] | |
| 5-HT2C | 0.72–13 | Antagoniste | [25] | |
| 5-HT3 | 10000+ | ND | [24] | |
| 5-HT5A | 291 | ND | [24] | |
| 5-HT6 | 61–76 | Antagoniste | [27],[25] | |
| 5-HT7 | 6.0–9.3 | Antagoniste | [24],[27],[25] | |
| α1A | 18 | Antagoniste | [24],[27] | |
| α1B | 9.0 | Antagoniste | [24] | |
| α2A | 160 | Antagoniste | [24],[26],[27] | |
| α2B | 48 | Antagoniste | [24],[26],[27] | |
| α2C | 59–77 | Antagoniste | [24],[26],[27] | |
| β1 | 2570+ | ND | [26],[24] | |
| β2 | 10000+ | ND | [26],[24] | |
| D1 | 30–130 | ND | [24],[25] | |
| D2 | 4.8 | Antagoniste | [29],[25],[27] | |
| D2L | 4.6 | Antagoniste | [26],[30] | |
| D2S | 4.2 | Antagoniste | [26] | |
| D3 | 7.2 | Antagoniste | [29],[25],[26] | |
| D4 | 0.8–105 | Antagoniste | [29],[25],[24] | |
| D4.2 | 28–39 | Antagoniste | [30] | |
| D4.4 | 14.9 | Antagoniste | [31] | |
| D5 | 152 | ND | [24] | |
| H1 | 15–130 | Antagoniste | [26],[25],[24] | |
| H2 | 3500+ | ND | [24] | |
| H3 | 10000+ | ND | [24] | |
| H4 | 10000+ | ND | [24] | |
| M1 | 300+ | ND | [32],[24],[25] | |
| M2 | 3000+ | ND | [32],[24] | |
| M3 | 1300+ | ND | [32],[27],[24] | |
| M4 | 1600+ | ND | [32],[24] | |
| M5 | 1600+ | ND | [32],[24] | |
| σ1 | 110 | ND | [26] | |
| σ2 | ND | ND | ND | |
| Récepteur opiacé | 1000+ | ND | [26] | |
| nACh | 10000+ | ND | [24] | |
| NMDA (PCP) | 10000+ | ND | [24] | |
| VDCC | 10000+ | ND | [24],[26] | |
| VGSC | 2620 | ND | [26] | |
| hERG | 169 | Blocage | [33] | |
| Les valeurs sont des Ki (en nM). Plus la valeur est faible, plus la liaison du médicament au site est forte. Toutes les données concernent des protéines clonées humaines, sauf pour H3 (cochon d'Inde), σ1 (cochon d'Inde), opioïde (rongeur), NMDA/PCP (rat), VDCC et VGSC[24]. | ||||
Correspondance avec les effets cliniques
La ziprasidone agit principalement sur les récepteurs de la dopamine (D2), de la sérotonine (5-HT2A, et partiellement sur les récepteurs 5-HT1A, 5-HT2C et 5-HT1D)[34],[35],[36] et, de façon importante, sur les récepteurs de l'adrénaline/noradrénaline (α1), tandis que son action sur les récepteurs de l'histamine (H1) est modérée[37],[38]. Elle inhibe également, dans une certaine mesure, la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, mais pas celle de la dopamine[37],[39].
L'efficacité de la ziprasidone dans le traitement des symptômes positifs de la schizophrénie serait principalement due à l'antagonisme des récepteurs de la dopamine, notamment D2 . Le blocage du récepteur 5-HT2A pourrait également contribuer à son efficacité contre ces symptômes, bien que l'importance de cette propriété dans les antipsychotiques fasse encore débat parmi les chercheurs[40]. Le blocage des récepteurs 5-HT2A et 5-HT2C, l'activation du récepteur 5-HT1A et l'inhibition de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline pourraient tous contribuer à son action sur les symptômes négatifs[41]. Cependant, ses effets sur le récepteur 5-HT1A pourraient être limités, car une étude[42] a montré que la ziprasidone ne produirait probablement une occupation détectable [des récepteurs 5-HT1A ] qu'à des doses élevées susceptibles d'entraîner des effets secondaires inacceptables chez l'homme, alors que des doses plus faibles suffisent à produire des effets pharmacologiques. La faible action antagoniste de la ziprasidone sur le récepteur α1-adrénergique explique probablement en partie certains de ses effets indésirables, comme l'hypotension orthostatique. Contrairement à de nombreux autres antipsychotiques, la ziprasidone ne présente pas d'affinité significative pour les récepteurs mACh et, de ce fait, n'induit aucun effet anticholinergique. Comme la plupart des antipsychotiques, la ziprasidone est sédative, principalement en raison du blocage de la sérotonine et de la dopamine[43],[44].
Pharmacocinétique
La biodisponibilité systémique de la ziprasidone est de 100 % lorsqu'elle est administrée par voie intramusculaire et de 60 % lorsqu'elle est administrée par voie orale à jeun[34].
Après administration intramusculaire d'une dose unique, la concentration sérique maximale est généralement atteinte environ 60 minutes après l'administration, voire plus tôt[45]. L'état d'équilibre plasmatique est atteint en un à trois jours. L'exposition augmente de manière liée à la dose et, après trois jours d'administration par voie intramusculaire, on observe peu d'accumulation.
La biodisponibilité du médicament est réduite d'environ 50 % si aucun repas n'est pris avant l'ingestion de ziprasidone[10],[46].
La ziprasidone est métabolisée par le foie via l'aldéhyde oxydase ; un métabolisme mineur se produit via le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)[47]. Il a été démontré que les médicaments qui induisent (par exemple la carbamazépine) ou inhibent (par exemple le kétoconazole) le CYP3A4 diminuent et augmentent respectivement les concentrations sanguines de ziprasidone[48],[49].
Sa demi-vie biologique est de 10 heures à des doses de 80 à 120 milligrammes[50].
Histoire
La ziprasidone est chimiquement similaire à la rispéridone[51], dont elle est un analogue structurel[52]. Elle a été synthétisée pour la première fois en 1987 sur le campus de recherche central de Pfizer à Groton, dans le Connecticut[53].
Les essais de phase I ont débuté en 1995[54]. En 1998, la ziprasidone a été approuvée en Suède[55],[56]. Suite aux inquiétudes exprimées par la FDA concernant le syndrome du QT long, d'autres essais cliniques ont été menés et soumis à la FDA, qui a approuvé le médicament le 5 février 2001[54],[57],[58].
Société et culture
Procès
En septembre 2009, le ministère de la Justice américain a annoncé que Pfizer avait été condamné à payer une amende historique de 2,3 milliards de dollars à titre de pénalité pour la commercialisation frauduleuse de plusieurs médicaments, dont Geodon[59].
Noms de marque
Aux États-Unis, Geodon est commercialisé par Viatris après la séparation d'Upjohn de Pfizer[60],[61].
