NLRP3
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NLRP3（NLR family pyrin domain containing 3）は、ヒトでは1番染色体長腕に位置するNLRP3遺伝子にコードされるタンパク質である[5][6]。以前はNALP3（NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3）、クリオピリン（cryopyrin）と呼ばれていた。
NLRP3は主にマクロファージで発現しており、インフラマソームの構成要素として[7][8]、細胞外ATPや結晶性の尿酸など損傷細胞由来の産物を検出する。これらによって活性化されたNLRP3は免疫応答を開始する。NLRP3遺伝子の変異は、多くの器官特異的な自己免疫疾患と関係している。
構造
NLRP3遺伝子はパイリン（pyrin）様タンパク質NLRP3をコードし、NLRP3タンパク質にはパイリンドメイン（PYD）、ヌクレオチド結合部位（NBS）ドメイン、ロイシンリッチリピート（LRR）モチーフが含まれる。NLRP3はASC（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD）のPYDと相互作用する。ASCのようにCARDドメインを持つタンパク質は、炎症や免疫応答に関与することが示されている[5]。
機能
NLRP3は自然免疫系の構成要素であり、病原体関連分子パターン（PAMP）を認識するパターン認識受容体（PRR）として機能する[9]。NLRP3はPRRのNOD様受容体サブファミリーに属し、アダプタータンパク質ASC（PYCARD）とともに、NLRP3インフラマソームと呼ばれるカスパーゼ-1活性化複合体を形成する。活性化シグナルが存在しない場合、NLRP3は細胞質基質でHsp90、SGT1と複合体を形成した不活性状態に維持される。NLRP3インフラマソームは、損傷細胞から放出される結晶性尿酸や細胞外ATPなどのデンジャーシグナルを検知する。これらのシグナルは、Hsp90、SGT1をインフラマソーム複合体から放出し、ASCとカスパーゼ-1をリクルートする。活性化されたNLRP3インフラマソーム複合体内のカスパーゼ-1は、炎症性サイトカインであるIL-1βを活性化する[9]。
NLRP3は、細胞膜に位置する機械受容チャネルからのカリウムの流出による、細胞内カリウム濃度の変化によっても活性化されるようである[10]。NLRP3は活性酸素種によっても調節されているようであるが、その正確な機構は明らかにされていない[11]。
NLRP3は、STAT6とSPDEFを活性化することで肺炎球菌Streptococcus pneumoniae感染からの保護をもたらしていることが示唆されている[12]。
病理
NLRP3遺伝子の変異はクリオピリン関連周期熱症候群（CAPS）と呼ばれる優性遺伝自己免疫疾患群と関係している。この症候群には、家族性寒冷蕁麻疹（FCAS）、マックル-ウェルズ症候群（MWS）、慢性乳児神経皮膚関節症候群/新生児期発症多臓器系炎症性疾患（CINCA/NOMID）、Keratoendotheliitis fugax hereditariaが含まれる[5][13]。
この遺伝子の欠陥は家族性地中海熱とも関連づけられている[14]。さらに、NLRP3インフラマソームは痛風[9]、出血性脳卒中[15]、そしてアルツハイマー病、パーキンソン病、プリオン病などのタンパク質ミスフォールディング病で生じる神経炎症に関与している[16][17][18]。痛風、2型糖尿病、多発性硬化症、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化など多くの疾患のマウスモデルにおいて、NLRP3インフラマソームの欠失によって症状の緩和がみられることが示されている[19]。β-ヒドロキシ酪酸はNLRP3の活性化を遮断するため、これらの疾患の多くに有効である可能性がある[20]。
NLRP3の調節異常は発がんとつながっている。例えば、ヒトの肝細胞癌ではNLRP3インフラマソームの全ての構成要素がダウンレギュレーションされているか完全に失われている[21]。