元は、鮎喰川の最も南寄りの流路であり、中世まではしばしば鮎喰川が流れ込んでいた。しかし蜂須賀家政が徳島城下町を建設するとき、徳島城築城時に鮎喰川右岸(南東岸)に築堤され、鮎喰川が流れてくることはなくなった。
江戸時代の佐古は布屋や染色業者など新興商人が軒を並べており、その中心は佐古川の堤防沿いの道である通称「往環」と呼ばれる伊予街道だった。商人たちは佐古川に物資を運ぶための船が通る川にするべく徳島藩に河川の整備をするように要請した。
明治時代から大正時代にかけて佐古が繁栄した頃に造られた青石の石積み護岸が現在でも所々に残っている。