突然変異

自然発生変異

自然発生変異（spontaneous mutation）は、健康で汚染のない細胞においても、ゼロではない確率で発生する。たとえば、自然に生じる酸化的DNA損傷は、ヒトでは1細胞あたり1日1万回、ラット（英語版）では同じく1日あたり10万回発生すると推定されている^[35]。自然発生変異は、次のような特定の機構によって特徴づけられる^[36]。

• 互変異性（tautomerism）
  水素原子の位置が再配置されることにより、塩基の水素結合パターンが変化し、複製時に誤った塩基対形成を引き起こす^[37]。理論的研究では、プロトントンネル効果（英語版）が、GC塩基対の互変異性体を自然に生成する重要な要因である可能性が示唆されている^[38]。

• 脱プリン化（英語版）（depurination）
  プリン塩基（アデニン（A）またはグアニン（G））がDNAから離脱し、脱プリン部位（英語版）（apurinic site、AP部位）が形成される。

• 脱アミノ化（deamination）
  加水分解によって正常な塩基が非定型な塩基に変化し、元のアミノ基がケト基に置き換えられる。たとえば、シトシン（C） → ウラシル（U）、アデニン（A） → ヒポキサンチン（HX）などがあり、これらは通常、DNA修復機構によって修正される。一方、5-メチルシトシン（5MeC）→ チミン（T）への変化は、チミンが本来DNAに存在する塩基であるため、修復機構によって変異として認識され難いと考えられている。

• スリップ鎖誤対合（英語版）（slipped strand mispairing）
  複製中に新しいDNA鎖が鋳型鎖から一時的に離れ、その後、異なる位置で再び対合する（スリップ）ことで、塩基の挿入または欠失が生じる可能性がある。

誤りがちな複製バイパス

自然発生的な突然変異の大部分は、鋳型鎖に存在するDNA損傷を誤って乗り越えて複製を継続する「誤りがちな複製（error-prone replication bypass：損傷乗り越え合成）」によって引き起こされるという証拠が増加している。たとえば、マウスでは突然変異の大部分が損傷乗り越え合成によるものであるとされている^[39]。同様に、酵母におけるKunzらの研究では^[40]、自然発生的な一塩基置換および欠失の60%以上が損傷乗り越え合成に起因することが示されている。

DNA修復過程で生じるエラー

DNAに自然に生じる二本鎖切断は発生頻度が比較的低いものの、その修復過程ではしばしば変異が引き起こされる。二本鎖切断の修復における主要な修復経路は非相同末端結合（non-homologous end joining、NHEJ）である。NHEJでは、両末端の再結合させるために少数のヌクレオチドが除去され、配列末端の整合性がやや不正確なまま結合される。その後、欠損部を埋めるために新たなヌクレオチドが追加される。これにより、NHEJはしばしば突然変異を導入する結果となる^[41]。

誘発突然変異

誘発突然変異（induced mutation）とは、遺伝子が変異原や環境要因と接触した結果、その遺伝子に生じる変化である。

分子レベルにおいて誘発突然変異を引き起こす原因には次のようなものがある。

• 化学物質
  • ヒドロキシルアミン
  • 塩基類似体（英語版）（例：ブロモデオキシウリジン：BrdU）
  • アルキル化剤（例：N-エチル-N-ニトロソウレア（英語版）：ENU）
    これらの物質は、DNAが複製中であっても、非複製中であっても、変異を引き起こす可能性がある^[43]。一方、塩基類似体は、複製中のDNAに取り込まれた場合にのみ変異を生じさせる。それらの化学的変異原は、特有の作用により、遷移（英語版）（transition）、転位（英語版）（transversion）、または欠失（deletion）を引き起こす可能性がある。
  • DNA付加体（英語版）を形成する物質（例：オクラトキシンA（英語版）^[44]）
  • DNA挿入剤（英語版）（例：臭化エチジウム）
  • DNA架橋剤（英語版）
  • 酸化的損傷
  • 亜硝酸
    アデニン（A）およびシトシン（C）のアミン基をジアゾ基に変換し、水素結合のパターンを変化させる。これにより複製時に誤った塩基対形成が生じる。

• 放射線
  • 紫外線（UV）（非電離放射線を含む）
    DNA中の塩基であるシトシンおよびチミンは、放射線によって性質が変化しやすい。紫外線は、DNA鎖内の隣接するピリミジン塩基同士を共有結合させて、ピリミジン二量体（英語版）を形成させる。また、特に長波長のUVAは、DNAに酸化的損傷（英語版）を及ぼすこともある^[45]。
  • 電離放射線（Ionizing radiation）
    ガンマ線などの電磁放射線や重イオン粒子^[46][47]など粒子放射線への曝露は突然変異を誘発し、発癌や死に至ることがある。

従来は、突然変異は偶然に生じるか、変異原によって誘発されるものと考えられていた。しかし現在では、細菌を含む「生命の系統樹」全体において、変異を引き起こす分子機構が存在することが明らかになっている。S.M.ローゼンバーグは次のように述べている。『これらの機構は、高度に制御された突然変異の様相を呈しており、ストレス応答によって時間的に上方制御される。細胞や生物が環境に適応できていない、すなわちストレス下にあるときに活性化し、生物の適応を加速させる可能性がある^[48]。』これらは自己誘導的な変異誘発機構（self-induced mutagenic mechanism）であり、生物の適応速度を高めることから適応的変異誘発機構（adaptive mutagenesis mechanism）とも呼ばれる。その例には、細菌のSOS応答（英語版）^[49]、異所性染色体内組換え（ectopic intrachromosomal recombination）^[50]、染色体の重複など、さまざまな染色体レベルのイベントが含まれる^[48]。

構造への影響による分類

遺伝子配列は、さまざまな要因により変化しうる^[51]。遺伝子変異が健康に及ぼす影響は、その変異が発生した部位、およびそれが必須タンパク質（英語版）の機能を変化させるかどうかによって異なる。遺伝子構造の変異は、いくつかの種類に分類される^[52]。

タンパク質配列への影響による分類

変異がタンパク質配列に及ぼす影響は、主にゲノム内のどの位置で生じたか、特にそれがコード領域か非コード領域かによって決まる。プロモーター、エンハンサー、サイレンサーなどの遺伝子の非コード調節配列（英語版）に生じた変異は、遺伝子発現量を変化させる可能性があるが、タンパク質配列そのものを変化させる可能性は低い。イントロンや、既知の生物学的機能を持たない領域（例：偽遺伝子、レトロトランスポゾン）に生じた変異は、一般的に中立的（英語版）であり、表現型に影響を及ぼさない。ただし、イントロン内の変異がmRNAスプライシングに影響を与えると、タンパク質産物が変化する可能性がある。

コード領域に生じた変異はタンパク質産物を変化させる可能性が高く、アミノ酸配列への影響に基づいて、次のように分類される。

• フレームシフト変異
  DNA配列に3で割り切れない数のヌクレオチドが挿入または欠失されることで生じる変異である。遺伝子が3塩基（コドン）単位で発現するため、このような挿入や欠失はリーディングフレーム（コドンの読み取り枠）をずらし、元の配列とはまったく異なる翻訳結果をもたらす^[56]。
  挿入や欠失が配列の早い位置で生じるほど、生成されるタンパク質への影響は大きくなる。たとえば、CCU GAC UAC CUA という配列は、プロリン、アスパラギン酸、チロシン、ロイシンをコードする。ここで、CCU の U が欠失すると、配列は CCG ACU ACC UAx となり、プロリン、スレオニン、スレオニン、および別のアミノ酸の一部、あるいは終止コドン（xは次のヌクレオチド）を生じる可能性がある。
  これに対して、3の倍数の挿入または欠失はインフレーム変異（in-frame mutation）と呼ばれ、リーディングフレーム自体は維持される。
• 点置換変異（point substitution mutation）
  1つのヌクレオチドが別のヌクレオチドに置き換わる変異であり、同義変異または非同義変異に分類される。
  • 同義置換（英語版）（synonymous substitution）
    あるコドンが同じアミノ酸をコードする別のコドンに置換されることで、アミノ酸配列には変化が生じない変異である。これは、遺伝情報の縮重性（英語版）（degeneracy）に起因する。この変異によって表現型に影響が生じない場合、「サイレント変異」と呼ばれる。ただし、すべての同義置換がサイレントであるとは限らない。なお、イントロンなどの非コード領域に生じた変異も、機能的に影響がない場合はサイレント変異と呼ばれることがあるが、これらは同義置換に分類されない。
  • 非同義置換（英語版）（nonsynonymous substitution）
    あるコドンが、異なるアミノ酸をコードするコドンに置換され、アミノ酸配列が変化する変異である。非同義置換は、ナンセンス変異とミスセンス変異に分類される。
    • ミスセンス変異（missense mutation）
      ヌクレオチドの変化によって異なるアミノ酸が翻訳される変異である。これにより、生成されるタンパク質が機能を喪失することがあり、表皮水疱症、鎌状赤血球症、SOD1遺伝子媒介性の筋萎縮性側索硬化症（ALS）などの疾患の原因となる^[57]。ただし、化学的に類似したアミノ酸への置換（例：リシン → アルギニン）の場合は、タンパク質の機能への影響は少なく、表現型に変化を与えない中立的変異となることもある。
    • ナンセンス変異（nonsense mutation）
      点変異により、mRNA上に未成熟終止コドン（premature stop codon、ナンセンスコドン）が生じ、タンパク質の翻訳が途中で終了する。この結果、切断された非機能的なタンパク質が産生されることが多い。この種の変異は、先天性副腎過形成症などの疾患と関連している。 (en:詳細は英語版 Stop codon の「変異と疾患」を参照) 

機能への影響による分類

ある変異により、変異タンパク質とその直接的な相互作用因子との間で、機能の正確性に変化が生じた場合、その変異は「機能に影響を与える変異」に分類される。相互作用因子には、他のタンパク質、分子、核酸などが含まれる。機能へ影響を与える変異にはさまざまなものがあり、変化の内容に応じて次のような型に分類される^[58]。

• 機能喪失型変異（loss-of-function mutation）
  不活性化変異（inactivating mutation）とも呼ばれ、遺伝子産物の機能が部分的または完全に失われる（機能低下または不活性化）変異である。アレルが完全に機能を失っている場合は「ヌルアレル（英語版）」（null allele）と呼ばれ、ミュラーのモルフ分類（英語版）ではアモルフ（英語版）（amorph）またはアモルフィック変異（amorphic mutation）に該当する。この変異に伴う表現型は通常、潜性（recessive、劣性）である。ただし、生物が一倍体である場合や、正常な遺伝子産物の量が不十分で表現型に変化が生じる場合（ハプロ不全（英語版））は例外となる。
  機能喪失型変異による疾患には、ギテルマン症候群や嚢胞性線維症などがある^[59]。
• 機能獲得型変異（gain-of-function mutation）
  活性化変異（activating mutation）とも呼ばれ、遺伝子産物の作用が強化されたり、新たに異常な機能を獲得する変異である。新たなアレルが生じた場合、元のアレルと新規アレルを持つヘテロ接合体では、新規アレルが発現する。このため、遺伝学的には顕性表現型（dominant phenotype、優性表現型）とされる。ミュラーのモルフ分類では、機能獲得型変異はハイパーモルフ（hypermorph、遺伝子発現量の増加）やネオモルフ（neomorph、新規機能）に該当する。
• ドミナントネガティブ変異（dominant negative mutation）
  アンチモルフ変異（anti-morphic mutation）とも呼ばれ、変異型の遺伝子産物が野生型アレルの産物と拮抗的に作用し、分子機能を阻害する（しばしば不活性型）。この変異は、顕性または半顕性（semi-dominant）の表現型をもたらすことが多い。
  ヒトでは、p53、ATM、CEBPA（英語版）、PPARγなどの遺伝子におけるドミナントネガティブ変異は、癌との関連が指摘されている。マルファン症候群は、15番染色体（英語版）上のFBN1遺伝子（細胞外マトリックスの構成タンパク質フィブリリン-1をコード）における変異によって引き起こされる疾患であり、ドミナントネガティブ変異およびハプロ不全の例である。
• 致死変異（lethal mutation）
  発生過程で生じると急速な個体死を引き起こし、成体においても寿命を著しく短縮する変異である。優性致死変異（dominant lethal mutation）による疾患の例として、ハンチントン病がある。
• ヌル変異（null mutation）
  アモルフィック変異とも呼ばれる機能喪失型変異の一種であり、遺伝子機能を完全に失わせる。表現型レベルでの機能が消失し、遺伝子産物もまったく生成されなくなる。アトピー性湿疹や皮膚炎症候群は、フィラグリンを活性化する遺伝子のヌル変異によって引き起こされる代表的な疾患である。
• 抑圧突然変異（suppressor mutation）
  別の変異によって生じた表現型への影響を抑圧する（打ち消す）変異であり、二重変異体が正常な表現形を示すようになる。抑圧突然変異は2種類に分類され、元の変異と同一遺伝子内で起こる「遺伝子内型（intragenic）」と、元の変異産物と相互作用する別の遺伝子に起こる「遺伝子外型（extragenic）」がある。この種の変異に関連する代表的な疾患として、アルツハイマー病がある^[60]。
• ネオモルフ変異（neomorphic mutation）
  機能獲得型変異の一種であり、新たなタンパク質産物の合成を制御する機能を獲得する。この変異により、その遺伝子は新規の遺伝子発現や分子機能を持つようになり、その機能は変異前とは大きく異なるものとなる^[61]。
• 復帰突然変異（reversion mutation）（逆突然変異、back mutation）
  点変異によって元の塩基配列が復元され、それによって本来の表現型が回復する変異である^[62]。

適応度への影響による分類（有害・有益・中立的な突然変異）

遺伝学において、突然変異はその影響に応じて、有害、有益、中立的に分類されることがある。

• 有害（harmful）または生存上不利（deleterious）
  この種の突然変異は、生物の適応度を低下させる。必須遺伝子（英語版）における突然変異の多くは有害であるが、必ずしもすべてがそうではない。たとえば、必須タンパク質のアミノ酸配列を変えない変異（同義変異）は多くの場合、表現形に影響を与えない。
• 有益（beneficial）または有利（advantageous）
  この種の突然変異は、生物の適応度を向上させる。たとえば、細菌に抗生物質耐性をもたらす変異は、細菌にとっては有益であるが、通常はヒトには有益ではない。
• 中立的（英語版）（neutral mutation）
  この種の変異は、生物に対して有害でも有益でもない影響を及ぼす。このような変異は世代を通じて一定の速度で蓄積し、分子時計の基礎となる。分子進化の中立説では、中立的突然変異が分子レベルでの大部分の変異における遺伝的浮動の要因になるとされる。動物や植物では、ゲノムの大部分が非コード領域または明確な機能を持たない反復配列（いわゆるジャンクDNA）から構成されているため、ほとんどの突然変異は中立的であると考えられている^[63]。

大規模スクリーニングによる突然変異の影響評価

数千から数百万におよぶ突然変異を対象とした大規模スクリーニングでは、有害な変異が多くを占める一方、一定数の有益な変異も確認されている。たとえば、大腸菌（Escherichia coli）の全遺伝子欠失スクリーニングでは、変異の約80%が適応度を低下させ、約20%が向上させた。ただし、これらの多くは環境条件に依存しており、成長への影響はごく小さかった^[64]。なお、遺伝子欠失は遺伝子全体を除去するものであり、一般的に点変異よりも大きな影響を及ぼす傾向がある。一方、肺炎レンサ球菌（Streptococcus pneumoniae）に対するトランスポゾン挿入スクリーニングでは、76%の変異体が中立的とされ、16%が適応度を著しく低下させ、6%が有益と評価された^[65]。

このような分類は明らかに相対的であり、ある程度人為的な側面も持つ。ある突然変異が、環境変化によって有害から無害へ転じることもある。また、有害／有益と中立との間には連続的な勾配が存在し、多くの変異は影響がごく小さく、通常は無視できるが、特定の条件下では重要な役割を果たすこともある。さらに、多くの形質は数百に及ぶ遺伝子（あるいは遺伝子座）によって制御されており、各遺伝子座の寄与はごくわずかである。たとえば、ヒトの身長は数百種類の遺伝的多様性によって決定されるが、栄養の影響を除けば^[66]、各変異体の影響は極めて小さい^[67]。動物や植物の分類群における体長の多様性が示すように、身長（または体長）そのものも、環境条件によって有益かどうかが異なる場合がある。

適応度効果の分布（DFE）

突然変異の「適応度効果の分布」（distribution of fitness effects：DFE）を、突然変異誘発（英語版）実験や分子配列データに基づく理論モデルを用いて推定しようとする試みがなされてきた。DFEは、 強い有害変異、ほぼ中立的変異、有利変異といった異なる種類の変異の相対的な出現頻度を明らかにするために用いられる。この指標は、遺伝的変異の維持^[68]、ゲノムの劣化速度（英語版）^[69]、異系交配（英語版）を伴う有性生殖の維持^[70]、性と遺伝的組換えの進化など、さまざまな進化論的問題に深く関わる^[71]。また、重篤な影響が予想される変異の分布と、軽微または影響がないとされる変異の分布との差（歪度など）を追跡することで、DFEの性質を推定することも可能である^[72]。要約すれば、DFEは進化動態（英語版）を予測するうえで重要な役割を果たす^[73][74]。DFEを研究する方法としては、実験的手法・理論モデル・解析的手法などが用いられてきた。

• 変異誘発実験
  DFEを直接調べる方法として、変異を人工的に誘導し、各変異体の適応度への影響を測定する手法がある。この手法は、ウイルス、細菌、酵母、ショウジョウバエなどで実施されている。たとえば、多くのウイルスの研究では、部位特異的変異誘発（英語版）（site-directed mutagenesis）によって点変異を生じさせ、各変異体の相対的適応度を測定している^{[75][76][77][78]}。大腸菌では、転位因子Tn10（英語版）の誘導体をランダムに挿入するトランスポゾン変異誘発法（英語版）を用いて、挿入変異体の適応度を直接測定した研究がある^[79]。酵母では、変異誘発法とディープシークエンシング（英語版）を組み合わせて高品質な系統的変異体ライブラリを構築し、高速処理方式（ハイスループット）で適応度を測定する方法が開発されている^[80]。ただし、多くの変異は影響が非常に小さく、実験では検出が困難であり^[81]、また実験手法は中程度以上の影響を持つ変異のみを検出しやすい傾向がある。DNA配列解析（英語版）は、こうした微少な影響を持つ変異に関する貴重な情報を提供する。
• 分子配列解析
  

  

  DNAシークエンシング技術の急速な発展により、膨大な配列データが利用可能となっており、今後もさらに増加が見込まれている。DNA配列データからDFEを推定する手法が確立されており^{[82][83][84][85]}。種内および種間の配列差異を調べることで、中立的・有害・有利な変異のDFEに関する特性を推定できる^[25]。特に、この手法により、変異誘発実験ではほとんど検出できない、ごく微少な影響を持つ変異の効果を推定できるようになる。

適応度効果の分布（DFE）に関する初期の理論的研究の一つは、理論集団遺伝学者の木村資生（Motoo Kimura）によって行われた。彼の提唱した「分子進化の中立説」では、新たに生じる変異の大半は高度に有害であり、中立的な変異はごく一部とされている^[27][86]。その後、明石裕（Hiroshi Akashi）は、DFEが二峰性（英語版）（bimodal）を持つとするモデルを提案し、有害変異と中立的変異を中心とする二つの分布が存在すると説明した^[87]。これらの理論は、新生変異のほとんどは中立的または有害であり、有利な変異は非常に稀であるという点で一致しており、この点は実験的研究によっても裏付けられている。たとえば、水疱性口内炎ウイルス（英語版）のランダム変異に対するDFE研究では^[75]、変異全体のうち39.6%が致死的、31.2%が非致死性の有害変異、27.1%が中立的変異であった。また、酵母を用いたハイスループット変異誘発実験では^[80]、DFEが二峰性を示し、中立的変異が一つのピークを形成し、もう一方に幅広い有害変異の分布が観察された。

有利変異は相対的に稀ではあるが、進化的変化に重要な役割を果たす^[88]。中立的変異と同様に、選択圧が弱い有利変異は遺伝的浮動によって失なわれることがあるが、強い選択圧の有利変異は固定化されやすい。有利変異のDFEを理解することは、進化動態の予測精度を高める上で有用と考えられている。有利変異のDFEに関する理論的研究は、John H. Gillespie^[89]およびH. Allen Orr^[90]によってなされ、彼らは、有利変異の分布は多くの条件下で指数分布に従うと提唱した。この仮説は、少なくとも強い選択を受ける有利変異に関しては、実験的研究によっておおむね支持されている^[91][92][93]。

一般的に、変異の大部分は中立的または有害であり、有利な変異は稀であると考えられているが、その割合は種によって異なる。このことは二つの重要な点を示唆する。第一に、実質的に中立的な変異の割合は有効個体数（英語版）（effective population size）に依存し、種ごとに異なる可能性があること。第二に、有害変異の平均的影響も種間で大きく異なる可能性があること^[25]。さらに、DFEはコード領域と非コード領域でも異なり、非コードDNAのDFEには選択圧の弱い変異がより多く含まれる傾向がある^[25]。

遺伝による分類

専用の生殖細胞を持つ多細胞生物では、突然変異は生殖細胞系列変異（英語版）と体細胞変異（英語版）（獲得変異とも呼ばれる）に大別される。生殖細胞系列変異は生殖細胞を介して子孫に伝えられるのに対し、体細胞変異は生殖細胞以外の細胞に生じ、通常は子孫には受け継がれない^[94]。

二倍体生物（例：ヒト）は、それぞれの遺伝子について父方および母方の2つのアレルを持つ。突然変異が各アレルにどのように生じるかに基づいて、次の3つの型に分類される。いずれのアレルにも変異がない個体は、野生型（wild type）または非変異のホモ接合型個体とされる。

• ヘテロ接合型変異（heterozygous mutation）
  片方のアレルのみに変異が生じている状態。
• ホモ接合型変異（homozygous mutation）
  両方のアレルに同一の変異が生じている状態。
• 複合ヘテロ接合変異（英語版）（compound heterozygous mutation）
  父方と母方のアレルがそれぞれ野生型とは異なり、かつ互いの変異が異なる状態^[95]。遺伝的接合体（genetic compound）とも呼ばれる。

特殊な変異

• 条件突然変異（conditional mutation）とは、特定の「許容的（permissive）」環境条件下では野生型（またはそれに近い軽度な）表現型を示す一方、特定の「制限的（restrictive）」条件下では変異表現型を示す突然変異である。たとえば、温度感受性変異（英語版）は高温（制限的条件）で細胞死を引き起こすが、低温（許容的条件）では有害な影響を示さないことがある^[100]。 このような変異は発現が特定の条件の存在に依存するため非自律的（non-autonomous）であり、環境条件に関わらず自律的（autonomous）に発現する変異とは区別される^[101]。許容的条件には、温度^[102]、特定の化学物質^[103]、光^[103]、またはゲノムの他領域における変異などが含まれる^[101]。 転写スイッチなどの生体内機構（in vivo）によっても条件突然変異を生じる場合がある。たとえば、ステロイド結合ドメインの結合は、ステロイドリガンドの有無に応じて遺伝子発現を切り替える転写スイッチを形成することがあげられる^[104]。 条件突然変異は、遺伝子発現の制御が可能であるため研究に有用である。特に、モデル生物の発生段階で遺伝子発現が有害な影響を及ぼす場合でも、成長後に遺伝子を発現させて成体での疾患研究に利用できる^[103]。
  Cre-Lox組換えなどのDNA組換え酵素系を、特定条件下で活性化されるプロモーターと組み合わせることで、条件突然変異を誘導できる。また、デュアルリコンビナーゼ技術（dual recombinase）を用いれば、複数の遺伝子に同時に条件突然変異を導入し、複数の変異が同時に生じることで発症する疾患の研究に応用可能である^[103]。
  さらに、一部のインテインは特定の許容温度でのみスプライシングを行い、それ以外の温度では異常なタンパク質合成を引き起こし、機能喪失型突然変異を生じることが報告されている^[105]。
  条件突然変異は、生物の寿命の特定段階以降で遺伝子発現を変化させられるため、加齢に関連する遺伝学的研究にも応用されている^[102]。

• DNA複製のタイミングに関連する量的形質遺伝子座（英語版）
  DNA複製のタイミングに関連する量的形質遺伝子座（replication timing quantitative trait loci：rtQTL）は、DNA複製の開始や進行のタイミングに影響を与える。

命名法

変異を分類するためには、まず「正常」あるいは「健康な」生物（「変異体」や「病的な」個体ではない）からDNAの「正常」配列を取得し、それを同定・報告する必要がある。理想的には、その配列はヌクレオチド単位で容易に比較可能な形で公開され、科学界や専門の遺伝学者・生物学者グループによって「コンセンサス配列（consensus sequence）」として合意されるべきである。この段階には膨大な科学的努力が必要となる。

コンセンサス配列が確立されると、ゲノム内の変異を特定、記述、分類できるようになる。ヒトゲノム変異学会（HGVS）の委員会は、標準的なヒト配列多様体命名法を策定しており^[106]、研究者やDNA診断機関はこれに従い、曖昧さのない変異記述を行うことが求められる。原則として、この命名法は他の生物種の変異記述にも適用可能である。この命名法は、変異の種類および塩基やアミノ酸の変化を明示する。

• ヌクレオチド置換（例：76A>T）
  数字は5'末端からのヌクレオチドの位置を表す。最初の文字は野生型のヌクレオチド、2番目の文字は置換されたヌクレオチドを表す。この例では、76番目のアデニンがチミンに置換されたことを意味する。
  • ゲノムDNA（英語版）、ミトコンドリアDNA、RNAにおける変異を区別する必要がある場合は、次のような表記を用いる。たとえば、100番目の塩基がGからCへ変異した場合、ゲノムDNAでは g.100G>C、ミトコンドリアDNAでは m.100G>C、RNAでは r.100g>c と表記する。RNAの変異ではヌクレオチドコードを小文字で表わすことに注意。
• アミノ酸置換（例：D111E）
  最初の文字は野生型アミノ酸の一文字コード、数字はN末端からの位置、2番目の文字は変異後のアミノ酸の単一文字コードを表す。ノンセンス変異（終止コドンへの変異）は、2番目の文字にXを用いて表す（例：D111X）。
• アミノ酸欠失（例：ΔF508）
  ギリシャ文字Δ（デルタ）は欠失を表す。続く文字は野生型に存在するアミノ酸を表し、数字はそのアミノ酸のN末端からの位置を表す。

突然変異のランダム性

突然変異は、その結果に関して（確率的に）完全に「ランダム」であるという前提が、長らく広く受け入れられてきた。しかし、この前提は誤りであることが示されている。変異の頻度はゲノム内の領域によって大きく異なり、DNA修復機構や変異の偏り（英語版）はさまざまな因子と関連していることが明らかとなっている。たとえば、モンローらの研究では、モデル植物であるシロイヌナズナ（Arabidopsis thaliana）を対象に、機能的に重要な遺伝子は、そうでない遺伝子に比べて変異の頻度が低いことが示された。すなわち、変異は「植物にとって有利となるようなかたちで非ランダムである」と報告されている^[115][116]。また、従来「突然変異は適応度に関してランダムである」とする主張を支えてきた古典的な実験、たとえば、フラクチュエーションテスト（英語版）（fluctuation test）やレプリカ平板法（replica plating）は、より限定的な主張、すなわち「突然変異は外部の選択的制約に対してランダムである」ことを支持しているに過ぎず、適応度全体に対するランダム性を証明するものではないとされている^[117]。

遺伝性疾患

生殖細胞に変異が存在する場合、その変異は子孫に受け継がれ、体のすべての細胞に存在することになる。このような変異は、遺伝性疾患の原因となる。特に、生殖細胞におけるDNA修復遺伝子に変異がある場合、それを有する個体は癌の発症リスクが上昇する可能性がある。DNA修復不全に関連する生殖細胞系列の変異については、「DNA修復不全（英語版）」の記事に34種類が一覧として記載されている。その一例が白皮症であり、OCA1（英語版）またはOCA2（英語版）遺伝子の変異によって起こる。この疾患を持つ人々は、複数種の癌や他の疾患に罹患しやすく、視力障害を伴うことも多い。

DNA損傷は、DNA複製時のエラーを引き起こす原因となり、それが遺伝子変異を通じて遺伝性疾患につながることがある。各細胞には、DNA損傷を認識し修復する複数の経路が備わっており、酵素によってこれらの損傷は修復される。DNAは多様な要因によって損傷を受ける可能性があるため、DNA修復は、生体が疾患から身を守るための重要な仕組みである。しかし、DNA損傷が変異として固定された場合、元の正確なヌクレオチド配列が失われるため、修復機構はそれを認識できず、変異は修復できなくなる。

発癌における役割

一方、変異は生物の体細胞に生じることもあり、このような体細胞変異は、同一個体内におけるその細胞のすべての子孫細胞に受け継がれる。特定の変異が体細胞内で世代を重ねて蓄積されると、正常細胞が癌細胞へと悪性転換（英語版）する原因の一つである^[119]。

たとえば、機能喪失型変異のヘテロ接合変異（1つの正常な遺伝子コピーと、1つの変異したコピーを持つ細胞）の場合、正常なコピーがある場合は通常どおり機能することがある。しかし、その正常コピーが体細胞内で自然発生的に変異を起こすと、細胞の機能が失われる可能性がある。このような変異は、生物において頻繁に発生しているが、発生率を定量的に測定することは困難である。しかし、この発生率の測定は、癌の発症リスクを予測するうえで重要である^[120]。

点突然変異は、DNA複製中に自然に発生する場合があるが、変異原の影響によって発生頻度が上昇することもある。変異原には、紫外線、X線、極端な高熱などの物理的要因のほか、塩基対の配置を誤らせたり、DNAの二重らせん構造を損なったりする化学物質も含まれる。癌と関連する変異原は、癌の発症機構やその予防法を理解するうえで、広く研究対象とされている。

RNAにおける代償性変異

RNA分子の機能はその立体構造に依存しているため^[131]、RNAの構造は進化的に高度に保存されている。したがって、RNAの安定した構造を損なうような変異は、他の代償性変異によって補われる必要がある。RNAにおいては、塩基配列を「遺伝子型」、立体構造を「表現型」とみなすことができる。RNAはタンパク質に比べて構成が比較的単純であるため、その構造は計算機的に高精度で予測可能である。このような特徴から、RNAフォールディング・アルゴリズムを用いた計算機シミュレーションによって、RNAにおける代償性変異の研究が広く行われている^[132][133]。

代償性変異の進化的機構

代償性的変異は、ある変異の表現型への影響が、他の遺伝子座に存在する変異に依存するという遺伝現象「エピスタシス（epistasis）」によって説明される。エピスタシスは当初、異なる遺伝子間の相互作用として考えられていたが、近年では同一遺伝子内での「遺伝子内エピスタシス（intragenic epistasis）」についても研究が進んでいる^[134]。代償性の病原性変異の存在は、「符号エピスタシス（sign epistasis）」によって説明される。これは、有害な変異の影響が、他の遺伝子座における別のエピスタティック変異の存在によって打ち消される現象である。あるタンパク質における有害変異（D）と代償性変異（C）を想定すると、CはDと同じタンパク質内、または相互作用する別のタンパク質内に存在しうる。Cの適応度への影響は中立的またはやや有害である可能性があり、この場合Cは集団内に存続しうる。一方で、Dはそれ単独では集団内に維持されないほど有害である。しかし、CとDが同時に存在する場合、それらの複合的な適応度効果は中立的または有利となる^[128]。このように、代償性変異はタンパク質進化に新たな適応経路をもたらす。すなわち、個体が低い適応度の谷を通って、ある適応度ピークから別のピークへと移動することを可能にする^[134]。

DePristoら（2005年）は、代償的病原性変異（compensatory pathogenic deviation：CPD）の動態を説明する2つのモデルを提唱した^[135]。第一のモデルでは、Pは病原性アミノ酸変異、Cは中立的な代償性変異である^[135]。この場合、代償性変異Cが先に発生し、その後に病原性変異Pが生じたとき、Pは集団内に固定される可能性がある^[135]。第二のモデルでは、PとCはいずれも有害変異であり、それらが同時に出現した場合には、適応度の谷が形成されるとされる^[135]。Ferrer-Costaら（2007年）は、公開データベースから取得した代償的変異およびヒト病原性変異のデータセットを用いて、CPDの発生要因を解析した^[136]。その結果、タンパク質構造における位置や構造的制約が、代償性変異の生起に影響を及ぼすことが示唆された^[136]。

代償性変異の実験的証拠