14-3-3-Proteine
Proteinfamilie
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14-3-3-Protein sind eine Familie konservierter regulatorischer Proteine, die in allen eukaryotischen Zellen exprimiert werden. Sie können eine Vielzahl funktionell unterschiedlicher Proteine der Signaltransduktion binden, darunter Kinasen, Phosphatasen und Membranrezeptoren. Mehr als 200 Signalproteine wurden als Liganden von 14-3-3 beschrieben.
Erhöhte Konzentrationen von 14-3-3-Protein im Liquor cerebrospinalis sind in der Regel ein Zeichen für eine rasche Neurodegeneration und ein häufiger Indikator für die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit.[1]
Eigenschaften
Sieben Gene kodieren in den meisten Säugetieren sieben verschiedene 14-3-3-Proteine (siehe unten: Menschliche Gene). In vielen höheren Pflanzen sind es 13–15 Gene, wobei diese in Pilzen typischerweise nur paarweise vorkommen. Protisten besitzen mindestens eines. Eukaryoten können den Verlust eines einzelnen 14-3-3-Gens tolerieren, solange mehrere Gene exprimiert werden. Die Deletion aller 14-3-3-Proteine (experimentell in Hefe nachgewiesen) führt jedoch zum Zelltod.
14-3-3-Proteine sind strukturell ähnlich der Tetratrico-Peptid-Repeat-(TPR)-Superfamilie. Diese Proteine besitzen in der Regel neun oder zehn α-Helices und bilden meist Homo- und/oder Heterodimere entlang ihrer N-terminalen Helices. Sie enthalten eine Reihe bekannter Modifikationsdomänen, darunter Regionen für die Interaktion mit zweiwertigen Kationen, Phosphorylierung und Acetylierung sowie proteolytische Spaltung.[2]
14-3-3 bindet an bestimmte Peptide. Es gibt gängige Erkennungsmotive für 14-3-3-Proteine, die einen phosphorylierten Serin- oder Threoninrest enthalten; allerdings wurde auch die Bindung an nicht-phosphorylierte Liganden beschrieben. Diese Interaktion erfolgt entlang einer sogenannten Bindungsfurche oder -spalte, die amphipathisch ist.
| Kanonische |
R[^DE]{0,2}[^DEPG]([ST])(([FWYLMV].) |([^PRIKGN]P) |([^PRIKGN].{2,4}[VILMFWYP])) |
|---|---|
| C-Terminus |
R[^DE]{0,2}[^DEPG]([ST])[^P]{0,1}$ |
| Nicht-Phosphos (ATP) |
IR[^P] [^P]N[^P] [^P]WR[^P]W[YFH] [ITML] [^P]Y[IVL] |
| Alle Einträge sind im Format regulärer Ausdruck formatiert. Zeilenumbrüche wurden in „oder“-Fällen zur besseren Lesbarkeit eingefügt. Phosphorylierungsstellen sind fett hervorgehoben.
Die Motivstellen sind weitaus vielfältiger, als die hier dargestellten Muster vermuten lassen. Ein Beispiel mit einem modernen Erkennungssystem, das ein künstliche neuronale Netzwerke verwendet, findet sich im zitierten Artikel.[4] | |
Entdeckung und Benennung
14-3-3-Proteine wurden erstmals 1967 in Hirngewebe gefunden und mittels Chromatographie und Gelelektrophorese gereinigt. In Rinderhirnproben befanden sich 14-3-3-Proteine in der 14. Fraktion, die von einer DEAE-Cellulose-Säule eluierte, und an Position 3,3 auf einem Stärke-Elektrophoresegel.[5]
Funktion
14-3-3-Proteine spielen eine isoformspezifische Rolle bei der Klassenwechsel-Rekombination in B-Zellen im Zuge der Immunreaktion. Sie interagieren vermutlich mit der aktivierungsinduzierte Cytidin-Deaminase (AID) und vermitteln so die Klassenwechsel-Rekombination.[6]
Die Phosphorylierung von Cdc25C durch CDS1 und CHEK1 erzeugt eine Bindungsstelle für die 14-3-3-Familie der Phosphoserin-bindenden Proteine. Die Bindung von 14-3-3 hat nur geringe Auswirkungen auf die Aktivität von Cdc25C. Es wird angenommen, dass 14-3-3 Cdc25C reguliert, indem es im Zytoplasma sequestriert und dadurch die Interaktionen mit CycB-Cdk1 verhindert, die während des G2/M-Übergangs des Zellzyklus im Zellkern lokalisiert sind.[7]
Die η-Isoform (YWHAH) gilt als Biomarker (in der Synovialflüssigkeit) für rheumatoide Arthritis.[8] Der Serummarker 14-3-3η erweitert das Spektrum der klinisch verfügbaren Instrumente und es gibt ausreichend klinische Evidenz für seinen Nutzen in der Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA).[9]
14-3-3-Proteine binden an die Transkriptionskoregulatoren YAP/TAZ und sequestrieren diese im Zytoplasma, wodurch deren Funktion gehemmt wird.[10]
14-3-3 Regulierung der Zellsignalisierung
Menschliche Gene
Bei Pflanzen
Das Vorkommen großer Genfamilien von 14-3-3-Proteinen im Reich der Viridiplantae unterstreicht deren Rolle in der Pflanzenphysiologie.[12][13] 14-3-3-Proteine aktivieren die autoinhibierten P-Typ-H⁺-ATPasen der Plasmamembran. Sie binden an den C-Terminus der ATPasen an einem konservierten Threonin.[14]
