Estrogenrezeptor
Protein
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Estrogenrezeptoren (ER), auch Östrogenrezeptoren, sind Steroidrezeptoren, die zur Superfamilie der nukleären Rezeptoren NR3I (nuclear receptor subfamily 3, group I) zählen und durch das Steroidhormon Estrogen aktiviert werden.[1] Die wichtigste Funktion des Estrogenrezeptors ist ein DNA-bindender Transkriptionsfaktor, der die Genexpression des Zielgens reguliert. Der Estrogenrezeptor hat jedoch noch zusätzliche Funktionen unabhängig von der DNA-Bindung.[2]
| Estrogen-Rezeptor, α-Untereinheit | ||
|---|---|---|
| Eigenschaften des menschlichen Proteins | ||
| Masse/Länge Primärstruktur | 595 Aminosäuren | |
| Sekundär- bis Quartärstruktur | Homodimer, Heterodimer | |
| Isoformen | Long, Short | |
| Bezeichner | ||
| Gen-Name | ESR1 | |
| Externe IDs | ||
| Vorkommen | ||
| Homologie-Familie | Hovergen | |
| Übergeordnetes Taxon | mehrzellige Tiere | |
| Estrogen-Rezeptor, β-Untereinheit | ||
|---|---|---|
| Eigenschaften des menschlichen Proteins | ||
| Masse/Länge Primärstruktur | 530 Aminosäuren | |
| Sekundär- bis Quartärstruktur | Homodimer, Heterodimer | |
| Isoformen | 8 | |
| Bezeichner | ||
| Gen-Name | ESR2 | |
| Externe IDs | ||
| Vorkommen | ||
| Homologie-Familie | Hovergen | |
| Übergeordnetes Taxon | Säugetiere | |
Estrogenrezeptoren kommen in verschiedenen Organen vor und regulieren viele physiologische Funktionen.[3] Sie befinden sich vor allem in weiblichen Geschlechtsorganen, aber auch in männlichen Geschlechtsorganen sowie unter anderem in Knochen, Gehirn, Leber, Haut und im Fettgewebe.[4]
Struktur und Bindung
Zwei humane Rezeptorsubtypen konnten identifiziert werden, die beide die gleiche Grundstruktur besitzen:
- Estrogenrezeptor-α (ERα, NR3A1)
- Estrogenrezeptor-β (ERβ, NR3A2)
Beide Rezeptoren besitzen sechs Domänen (A–F):
- A/B-Domäne: Enthält eine ligandenunabhängige transkriptionelle Aktivierungsfunktion (AF-1).
- C-Domäne: DNA-Bindungsdomäne (DBD). Sie enthält zwei Zinkfingermotive.
- D-Domäne: Dimerisierungsregion.
- E/F-Domäne: Enthält die Ligandenbindungsdomäne (LBD) und eine sogenannte Transaktivierungsregion am C-Terminus (AF-2).
Da beide Subtypen in vielen Zellen gleichzeitig exprimiert werden, kommt es bei der hormonaktivierten Rezeptordimerisierung zur Bildung von ERα (αα) bzw. ERβ (ββ) Homodimeren oder ERαβ (αβ) Heterodimeren.
Unterschiedliche Liganden können sich in ihrer Affinität hinsichtlich der beiden Rezeptorisoformen unterscheiden:[5]
- Estradiol und Coumestrol bindet an beide Rezeptoren
- Estron und Raloxifen binden vorzugsweise an ERα
- Estriol und Genistein binden an ERβ
Selektive Estrogenrezeptormodulatoren binden vorzugsweise entweder an den α- oder β-Subtyp des Rezeptors.
Die Überlebensrate von Brustkrebspatientinnen korreliert stärker mit den Ergebnissen der immunhistochemischen Färbung des Estrogenrezeptors als mit dem Nachweis der mRNA des Estrogenrezeptors.[6] Patientengruppen mit Tumoren, die den Estrogenrezeptor β, aber nicht den Estrogenrezeptor α aufweisen, haben größere Überlebensraten.[6]
ESR1-Mutation
Das ESR1-Gen ist auf dem Chromosom 6p25.1 lokalisiert und codiert für den Östrogenrezeptor 1 (ERα), der Östrogen bindet und so die Genexpression reguliert.[7] Etwa 70 % aller Brustkrebserkrankungen sind östrogenrezeptor-positiv (ER-positiv). Die Standardtherapie besteht aus endokrinen Therapien (ET), die das Wachstum dieser Tumore durch Hemmung des Östrogensignals verhindern. Ein Problem stellt jedoch die Therapieresistenz dar, die oft durch Mutationen im ESR1-Gen entsteht. Das ESR1-Gen (Estrogen-Rezeptor-1) kodiert für den Östrogenrezeptor (ER-α), der das Tumorwachstum durch Bindung an Östrogen fördert. Mutationen im Ligandenbindungsdomäne (LBD) des ESR1-Gens führen dazu, dass der Rezeptor ständig aktiv bleibt, selbst wenn kein Östrogen vorhanden ist. Dies macht die Tumorzellen resistent gegen Aromatasehemmer (AIs), eine häufige Therapieoption.[8] Die häufigsten und am besten erforschten Mutationen sind Y537S und D538G, die eine permanente Aktivierung des ER-α zur Folge haben. L536Q, Y537C und Y537N sind ebenfalls aktivierende Mutationen, die mit einer erhöhten Metastasierungsrate assoziiert sind. Diese Mutationen verstärken die Tumorprogression und sind ein häufiger Mechanismus für endokrine Resistenz.
Eine Testung auf ESR1 kann mittels Flüssigbiopsien (liquid biopsy; ctDNA-Analyse), Droplet Digital PCR (ddPCR) oder Next-Generation Sequencing (NGS) erfolgen.[9]
Studien zeigen, dass ESR1-Mutationen oft erst bei metastasiertem Brustkrebs auftreten, insbesondere nach Aromatasehemmer-Therapie. Patientinnen mit ESR1-Mutationen sprechen schlechter auf Aromatasehemmer an, jedoch besser auf Fulvestrant (selektiver Östrogenrezeptor-Downregulator, SERD). Elacestrant ist als SERD in der EU seit 2023 zugelassen für postmenopausale Patientinnen und erwachsene Männer mit fortgeschrittenem/metastasiertem Brustkrebs, der Estrogenrezeptor-positiv und ESR1-mutiert ist.[10][11] Das ESR1-Gen spielt vermutlich bei weiteren Tumorerkrankungen wie Lungenkrebs (NSCLC, nichtkleinzelliges Lungenkarzinom) eine Rolle.[12]
Weblinks
- Jennifer McDowall/Interpro: Protein Of The Month: Oestrogen receptors. (engl.)
- Eintrag zu Östrogen-Resistenz-Syndrom. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten)