Lymphotoxin-α
Protein
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Lymphotoxin-α (kurz LTA, alternativ auch Tumornekrosefaktor-β, kurz TNFB, oder ganz wissenschaftlich Tumor necrosis factor ligand superfamily member 1, kurz TNFSF1) ist ein Immunsignalprotein (ein Zytokin), das beim Menschen vom LTA-Gen kodiert wird.[1][2] LT-α wird hauptsächlich von aktivierten Lymphozyten, insbesondere bei bestimmten T-Zell- und B-Zell-Untergruppen produziert. LT-α hat eine Vielzahl von wichtigen Funktionen in der Immunregulation. Im Gegensatz zu anderen Mitgliedern der TNF-Superfamilie kommt LT-α in löslicher Form nur als Homotrimer vor. An der Zelloberfläche kommt es nur als Heterotrimer mit dem membranverankerten Protein LTβ vor.[3]
| Lymphotoxin-α | ||
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| Bändermodell des LTA:TNF-Rezeptor-Komplexes (Monomer) nach PDB 1TNR | ||
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Vorhandene Strukturdaten: 1tnr | ||
| Eigenschaften des menschlichen Proteins | ||
| Masse/Länge Primärstruktur | 171 Aminosäuren | |
| Sekundär- bis Quartärstruktur | Homo-/Heterotrimer (3LTA, 2LTA+LTB, LTA+2LTB) | |
| Bezeichner | ||
| Gen-Name | LTA | |
| Externe IDs | ||
| Vorkommen | ||
| Homologie-Familie | TNF | |
| Übergeordnetes Taxon | Euteleostomi | |
LT-α hat einen erheblichen Einfluss auf die Aufrechterhaltung des Immunsystems, einschließlich der Entwicklung sekundärer lymphatischer Organe.[4][5] Das Fehlen von LT-α führt zu einer Störung der Lymphknoten Entwicklung, verhindert die Entwicklung von Peyer-Plaques und führt zu einer Desorganisation der Milz.[6]
Als Signalmolekül ist LT-α an der Regulierung des Überlebens, der Proliferation, der Differenzierung und der Apoptose von Zellen beteiligt.[7] Zum einem spielt LT-α eine wichtige Rolle bei der Regulation des angeborenen Immunsystems zum anderen konnte gezeigt werden, dass die Anwesenheit von LT-α Tumorwachstum vermindern und Krebszelllinien zerstören kann.[8] Im Gegensatz dazu kann eine unregulierte Expression von LT-α zu einem ständig aktiven Signalweg führen, was zu unkontrolliertem Zellwachstum und der Entstehung von Tumoren führt.[7] Je nach Kontext kann LT-α also entweder das Wachstum von Krebszellen verhindern oder die Entwicklung von Tumoren begünstigen. Darüber hinaus hängen die Wirkungen von LT-α von der Art des Organs, auf das es einwirkt, der Art der Krebszellen, der zellulären Umgebung, dem Geschlecht und dem Zeitpunkt der Wirkung während einer Immunantwort ab.[4][5]
Gen
Struktur
LT-α ist ein glykosyliertes Polypeptid mit einer Molekülmasse von 25 kDa und besteht aus 171 Aminosäureresten.[8] Darüber hinaus ist menschliches LT-α zu 72 % identisch mit Maus-LT-α in der Primärsequenz des Proteins.[9]
LT-α kann als lösliches homotrimer vorkommen. LT-α kann auch Heterotrimere mit Lymphotoxin-beta bilden. Die Wechselwirkung zwischen LT-α und LT-β führt zur Bildung eines membrangebundenen Komplexes (LT-α1-β2).[3]
Funktion
Lymphotoxin alpha, ein Mitglied der Tumornekrosefaktor-Superfamilie, ist ein von Lymphozyten produziertes Zytokin. Es kommt als lösliches Homotrimer (LT-α3) und als membrangebundenes Heterotrimer (LT-α1-β2) mit LT-β vor. Lösliches LT-α3 bindet an TNFR1 und TNFR2 und kann in empfindlichen Zielzellen Apoptose oder Wachstumsstillstand induzieren, zur Antitumor- und antiviralen Zytotoxizität beitragen und die Produktion von inflammatorischen Zytokinen über NF-κB-Signale fördern.[10] Membran-LT-α1-β2 signalisiert über LT-β-Rezeptoren und ist entscheidend für die lymphoide Organogenese, die Aufrechterhaltung sekundärer lymphatischer Gewebe (Lymphknoten, Peyer-Plaques) und die Bildung tertiärer lymphatischer Strukturen bei chronischen Entzündungen.[2] Das Fehlen von LT-β auf der Oberfläche von Lymphozytenzellen verringert die Fähigkeit von LT-α, LT-α1-β2 zu bilden, wodurch seine Wirksamkeit als Zytokin abnimmt.[4][5]
Antikarzinogene Eigenschaften
Die Aktivierung von LT-β-Rezeptoren kann den Zelltod von Krebszellen induzieren und das Tumorwachstum unterdrücken.[11][12] Der Prozess des Zelltods wird durch die Anwesenheit von IFN-γ vermittelt und kann apoptotische oder nekrotische Wege beinhalten.[11] Es zeigt sich, dass LT-β-Rezeptoren die Hochregulation von Adhäsionsmolekülen erleichtern und Lymphozyten zu Tumorzellen rekrutieren, um das Tumorwachstum zu bekämpfen.[1][7] Mit anderen Worten: LT-α-Wechselwirkungen mit LT-β-Rezeptoren können die Antitumorwirkung durch direkte Zerstörung von Tumorzellen verstärken.
Prokarzinogene Eigenschaften
Jüngste Studien haben jedoch gezeigt, dass die durch LT-α vermittelte Signalübertragung zur Entstehung von Krebs beiträgt.[4][7][9][10] Wie bereits erwähnt, kann die LT-α-Signalübertragung Entzündungsreaktionen fördern, aber eine anhaltende Entzündung kann zu schweren Zellschäden führen und das Risiko für bestimmte Krankheiten, darunter Krebs, erhöhen.[10] Daher können Mutationen in regulatorischen Faktoren der LT-α-Signalwege Störungen der Zellsignalübertragung begünstigen und die Entstehung von Krebszelllinien fördern. Eine dieser Mutationen ist die konstante Bindung des LT-α1-β2-Komplexes an LT-β-Rezeptoren, was zu einer konstanten Aktivierung des alternativen NF-κB-Signalwegs führt.[7][9] Das Vorhandensein eines konstitutiv aktiven NF-κB-Signalwegs manifestiert sich bei multiplem Myelom und anderen Krebserkrankungen.[7] Die Entfernung von LT-β-Rezeptoren hemmt nachweislich das Tumorwachstum und verringert die Angiogenese.[9] Somit veranschaulichen Lymphotoxin und seine nachgeschaltete Signalübertragung über den NF-κB-Signalweg den Einfluss des Zytokins auf die Tumorentwicklung und Metastasierung.
Nomenklatur
LT-alpha wurde 1968 von Granger und seiner Forschungsgruppe entdeckt und war zunächst als Lymphotoxin bekannt.[13] Im Laufe der Jahre wurde sein Name in Tumornekrosefaktor-beta (TNF-β) geändert.[14] Die spätere Entdeckung von LT-β und LT-α1-β2-Komplex führte zur Abschaffung von TNF-β und zur Unterteilung von LT in zwei Klassen: LT-α und LT-β.[15][16]