Simian-Virus 40

Der natürliche Wirt von SV40 sind asiatische Makaken.^[7] Das Virus kann aber auch andere Affen oder den Menschen infizieren.

SV40 wurde 1960 durch Ben Sweet und Maurice Hilleman in Zellkulturen von Nierenzellen von Grünen Meerkatzen entdeckt, die damals zur Herstellung von Polioimpfstoffen verwendet wurden und auch in den Vakzinen selbst.^[8] Sie führten Sicherheitsprüfungen des Polioimpfstoffs durch, bei denen sie charakteristische morphologische Veränderungen (Vakuolisierung) entdeckten.^[7] Frühere Kontaminationen waren nicht bemerkt worden, weil SV40 in Nierenzellkulturen von Rhesus- oder Makakenarten wie dem Janaveraffe oft ohne sichtbare Zellveränderungen wuchs. Der natürliche Wirt von SV40 sind zwar asiatische Makaken, insbesondere Macaca mulatta; die Übertragung erfolgt vermutlich über kontaminierten Urin, wodurch auch andere Affen in Gefangenschaft sich ebenfalls ansteckten.

SV40 wurde in Chargen des inaktivierten Polioimpfstoffs (IPV oder „Salk-Impfstoff“) als auch des oralen Lebendimpfstoffs (OPV oder „Sabin-Impfstoff“) nachgewiesen.^[7] Damals wurden jene Impfstoffe in Nierenzellkulturen von Rhesusaffen hergestellt, die mit SV40 infiziert waren. Beim Totimpfstoff IPV reichten die Verfahren zur Inaktivierung des Poliovirus nicht aus, um auch potentiell SV40 vollständig zu inaktivieren. Kontaminierte Impfstoffe wurden vor allem zwischen etwa 1954 und 1963 eingesetzt,^[9] in manchen Regionen möglicherweise länger. Sowohl Kinder als auch Erwachsene wurden mit IPV oder OPV immunisiert, in den USA vor 1963 beispielsweise über 90 % der Kinder und 60 % der Erwachsenen.^[7] Neben den Polioimpfstoffen enthielten auch Adenovirusimpfstoffe, die zwischen 1957 und 1960 verwendet wurden, SV40. So trugen Adenovirus-3- und Adenovirus-7-Impfstoffe, die von 1961 bis 1965 bei Militärangehörigen eingesetzt wurden, infektiöse Adenovirus-SV40-Hybride.

Die FDA verlangte, dass ab 1963 alle Polioimpfstoffe ohne Kontaminationen vertrieben werden,^[7] wodurch ab Mitte 1961 produzierte Chargen SV40-frei waren.^[9] Das genaue Ausmaß darüber, wer tatsächlich durch die Impfung mit SV40 in Kontakt kam, ist aufgrund mangelhafter Testung der Chargen weitgehend unbekannt. Außerdem enthielten nicht alle Impfchargen SV40, und die Menge an infektiösem SV40 variierte. Schätzungsweise waren 30 % der IPV-Chargen und viele prälizensierte OPV-Chargen betroffen. Die SV40-Menge in den wenigen getesteten Chargen lag bei etwa 10.000–100.000 (OPV) bzw. 100–1000 (IPV) infektiöse Einheiten pro Dosis. Schließlich ist nicht bekannt, wie viele Personen tatsächlich infiziert wurden, auch wenn diese kontaminierte Impfstoffe erhielten.^[7]

Wie andere Polyomaviren ruft SV40 unter bestimmten Bedingungen Tumoren hervor, die Infektion bleibt jedoch in den meisten Fällen symptomlos. In Menschen wurden keine direkten Zusammenhänge von einer SV40-Infektion und der Entstehung von Krebs nachgewiesen, jedoch spielen Onkogene des SV40 bei der Entstehung von Krebszellen aus humanen Zellen in der Zellkultur eine Rolle.^[10][11] Der Zusammenhang von humanen Tumoren und dem SV40 als kausale Ursache konnte nicht sicher nachgewiesen werden.^[12] Ein gleichzeitiger Nachweis von SV40 in verschiedenen Tumoren war nicht zwingend mit deren Ätiologie in Verbindung zu bringen.^[13] Selbst in Brustkrebspräparaten wurde der Zusammenhang von SV40 und einem veränderten Methylierungsmuster zellulärer Gene vermutet,^[14] eine abschließende Beurteilung des Zusammenhangs ist derzeit noch nicht möglich. Das IARC hat 2012 SV40 in der Gruppe 3 eingestuft (nicht klassifizierbar hinsichtlich der Karzinogenität beim Menschen).^[15]

SV40 und vor allem Spuren davon (DNA, Proteine, Antikörper) konnten bei an Krebs – vor allem an Hirntumoren – erkrankten Personen gefunden werden, aber unabhängig davon, ob sie geimpft (vgl. Abschnitt oben) worden waren oder nicht.^[16] In ersten epidemiologischen Studien wurde untersucht, ob es beim Auftreten von Tumoren bei gegen Polio Geimpften und Ungeimpften einen Unterschied gibt, man fand jedoch kein erhöhtes Krebsrisiko. Daher ging man zunächst davon aus, dass das in den vor 1963 verwendeten Polioimpfstoffen enthaltene SV40 nicht krebserregend ist.^[16] Allerdings wurde das Schicksal der mit den SV40 kontaminierten Vakzinen geimpften Personen nicht lange genug verfolgt. Deshalb wurde im Zentralinstitut für Molekularbiologie der Akademie der Wissenschaften der DDR in Berlin-Buch in Kooperation mit dem Nationalen Krebsregister der DDR ab 1976 eine epidemiologische Langzeitstudie durchgeführt. Die Analyse durfte allerdings zunächst nur insgeheim durchgeführt werden, sie wurde erst anderthalb Jahre nach Antragstellung vom Ministerium für Gesundheitswesen genehmigt. Das fürchtete eventuelle Anti-Sowjethetze, denn in der DDR kam ein Lebendimpfstoff zum Einsatz, der in der UdSSR produziert wurde (Sabin-Chumakov-Vakzine).^[17] Unter etwa 800.000 in den Jahren 1959–1961 geborenen Personen, die mit mutmaßlich SV40-verunreinigten Vakzine geimpft worden waren, traten innerhalb von 22 Jahren 2.544 Tumoren auf, unter den in den folgenden drei Jahren geborenen, SV40-frei geimpften etwa 800.000 Personen 2.685, also etwa gleich viel. Die Studie hätte mindestens zwei oder drei Jahrzehnte weitergeführt werden müssen, da das mittlere Alter der Hirntumorpatienten, in denen Spuren von SV40 gefunden worden waren, 52 Jahre betrug.^[18] Nach dem Ende der DDR konnte die wegen ihrer hohen Probandenanzahl international einmalige Studie vor allem aus Datenschutzgründen aber nicht weitergeführt werden.

Das National Academy of Medicine kam Anfang der 2000er Jahre zu dem Schluss, dass die epidemiologische Evidenz unzureichend ist, um einen kausalen Zusammenhang zwischen SV40-Kontaminierungen durch die damaligen Polioimpfstoffe und dem Auftreten von Krebs zu bestätigen oder abzulehnen.^[7] Es gab ferner an, dass die biologische Evidenz von moderater Stärke ist, dass SV40-Exposition unter natürlichen Bedingungen zu Krebs führen könnte.

SV40 hat ein zirkuläres doppelsträngiges DNA-Genom mit etwa 5,2 kb, das mit Histonen der Wirtszelle verpackt wird. Das hüllenlose Virion ist ikosaedrisch.

Die minimalistische Zusammensetzung war die ideale Voraussetzung, um in vitro die komplette SV40-DNA originalgetreu zu kopieren. Mit hochgereinigten zellulären Proteinen gelang es, die beiden Stränge der Doppelhelix gleichzeitig zu replizieren. Daraus gewann man ein elegantes Modell der Replikationsgabel, in der die beiden semikonservativen (= halbneuen) dsDNA-Moleküle entstehen.^[19][20]

SV als Gen-Vector

SV40 gehört zu den am besten untersuchten tierischen Viren. Dies liegt vor allem daran, dass es zur Zeit der Einführung der rekombinanten DNA-Technologie, der Gentechnik, als „Gentaxi“ in Erwägung gezogen wurde, als Element, dessen DNA mit Spender-Genen gekoppelt und in Empfängerzellen transferiert werden konnte. Entsprechende Untersuchungen wurden 1972 weltweit, vor allem von der Gruppe um Paul Berg aufgenommen.^[21]

• Fernanda Martini et al.: Simian virus 40 in humans. In: Infectious Agents and Cancer. Band 2, 9. Juli 2007, S. 13, doi:10.1186/1750-9378-2-13, PMID 17620119, PMC 1941725 (freier Volltext) – (englisch).
• Janet S. Butel: Patterns of polyomavirus SV40 infections and associated cancers in humans: a model. In: Current Opinion in Virology. Band 2, Nr. 4, August 2012, S. 508–514, doi:10.1016/j.coviro.2012.06.004, PMID 22771310, PMC 3422415 (freier Volltext) – (englisch).

Commons: Simian-Virus 40 – Sammlung von Bildern und Videos

• Jennifer McDowall/Interpro: Protein Of The Month: SV40. (englisch)