Cono axónico

El "cono del axón" o cono axónico (CA) surge como una protuberancia del cuerpo de la neurona.^[2] Esta parte del axón tiene una importancia funcional, aquí se origina el potencial de acción. En otras palabras, esta región del neurolema procesa las señales entrantes de otras neuronas.

Si la suma de la señal entrante supera el umbral del cono axónico, se inicia el potencial y se transmitirá a lo largo del axón hacia la sinapsis. El "cono axónico" continúa con el "segmento inicial" del axón, ubicado a unos 30 a 40 micrómetros (μm) del pericarion y cerca del primer elemento mielinizado. Estructuralmente, en este segmento axónico, los diversos elementos del axoplasma comienzan a alinearse longitudinalmente. Hay neurofilamentos y mitocondrias. También hay microtúbulos, dispuestos en fascículos interconectados por brazos laterales.^[3]

El "cono del axón" (CA) surge como una protuberancia del soma, que se adelgaza rápidamente, adoptando una estructura de forma cónica.^[2] El CA se continúa con el sector del axón denominado segmento inicial

Con el microscopio óptico, se observó que 96% de los axones de células grandes del asta anterior en los cordones lumbares humanos, emanaban del cuerpo celular y el resto se originaban en la parte proximal de la dendritas.
Se caracteriza por la ausencia de ribosomas y retículo endoplasmático, lo que lo diferencia de otras partes del cuerpo neuronal.^[4]

En las neuronas de aspecto normal la longitud del cono axónico más el segmento inicial fue de 64,0±12,3 micras (promedio ± SEM error estándar de la muestra), con un rango de 47,5 a 110 micras, mientras que el diámetro de la porción más delgada del segmento inicial fue de 2,40 ± 0,30 micras, con un rango de 1,32 a 3,92 micras.^[5]

En la médula espinal del ratón, el axón se originó del pericarion/soma en el 76% de las neuronas del asta ventral y en el 64% de las neuronas del tálamo. Por el contrario, el axón emergió de una de las dendritas en el 75% de las neuronas en la zona intermedia y el asta ventral de la médula espinal y en el 68% de las neuronas del hipotálamo. En el caso de las neuronas de tipo antena en el asta dorsal espinal, el axón a menudo se originó de una de las dendritas.^[6][7]

En el SNC de los mamíferos, el axón de las neuronas contiene una región especializada llamada "segmento inicial del axón" (AIS). Este es una delgada región amielínica del axón entre su origen en el "cono axónico", y el comienzo de la mielinización.^[8]

En vertebrados la geometría del AIS se ajusta de forma variada en longitud (AIS l) y en distancia desde el soma (AIS d) durante el desarrollo y en respuesta a cambios en la actividad neuronal.
El AIS se localiza más distalmente del soma (AIS d) en las motoneuronas menos excitables.^[9][10]
[11]

Con el microscopio electrónico se ha establecido que los orgánulos predominantes del cono axónico son: mitocondrias, neurofilamentos que se fusionan en el axón y, ocasionalmente se encuentra retículo endoplasmático granular.^[5]

La estructura interna del "segmento inicial", se caracteriza por: a) una capa densa de material finamente granular que recubre la membrana plasmática, b) grupos dispersos de ribosomas y c) fascículos de microtúbulos. Los fascículos de microtúbulos ocurren solo en el cono.^[12]

El cono axónico delimita microdominios de membrana neuronal separados, entre el soma y el axón. Esto permite la localización de proteínas de membrana tanto en el lado axonal como en el somato-dendrítico de la neurona.

Esta zona del cono es rica en canales y transportadores que requieren energía, por lo que tiene una alta concentración en mitocondrias.
En el cono axónico hay una gran cantidad de iones que son transportados activamente contra sus gradientes de concentración.

La membrana neuronal tiene dos valores críticos de potencial eléctrico: el potencial de reposo y el potencial umbral. El potencial de reposo representa el valor que la membrana mantiene mientras no se perturbe; en el cono axónico es de −70 milivoltios (mV).
El sitio de origen del potencial de acción en los axones mielinizados se demostró como el cono axónico en los años 50. Las mejoras en la capacidad de medir los cambios de voltaje ópticamente y con electrodos de fijación de parche, han identificado el origen preciso del potencial de acción. Los potenciales de acción (AP) pueden originarse no solo en el "cono axónico", sino también en el "segmento inicial" del axón (AIS), a 30-40 μm del soma y cerca del primer segmento mielinizado.^[13]

Un nuevo cono de crecimiento y el resellado de la membrana plasmática son básicos después de una lesión neuronal.^[14][15]
El AIS puede contener señales de especificación axonal. El corte del axón en neuronas hipocampales cultivadas, se acompaña de regeneración axonal en el mismo sitio, si el corte se realiza a >35 μm del soma, es decir, cuando el AIS aún está conectado al cuerpo neuronal.^[16][17]

El "segmento inicial del axón" fue originalmente identificado por el suizo Rudolph Albert von Kölliker y el alemán Robert Remak.^[16]

El segmento inicial del axón (Axon Initial Segment AIS en inglés) es una región especializada, presente en el axón de las neuronas del SNC de los mamíferos. El AIS es una delgada región amielínica entre el "cono axónico", donde tiene su origen y el comienzo del recubrimiento de mielina del axón donde finaliza.^[8]

Primeros segmentos del axón.
Axon hillock: Cono axonico. Axon initial segment: AIS del axón.
Componentes moleculares del AIS. (Jenkins,2024 ^[18])

En estudios de microscopía electrónica, el AIS se definió inicialmente por tres características morfológicas únicas:

• haces estrechamente yuxtapuestos de 3–10 microtúbulos llamados fascículos,
• una subcapa densa en electrones debajo de la membrana plasmática (interna) de ∼50 nm de espesor y
• una ausencia casi completa de ribosomas.

El AIS ahora se define también por la presencia de la proteína anquirina-G (Ankyrin-G) qud sostiene y agrupa los canales iónicos dependientes de voltaje (Na_v1, K_v7).^[19]
A nivel molecular, las proteínas AIS se organizan como un andamiaje en capas que abarca desde los microtúbulos hasta la membrana plasmática.

La microscopía de superresolución han revelado un andamiaje periódico de anillos de actina regularmente espaciados por espectrinas bajo la membrana plasmática de los axones. Esta disposición molecular contrasta con el modelo actual de anillos de actina formados por filamentos de actina cortos y con capuchón. El axón está revestido por un andamiaje periódico asociado a la membrana (MPS) compuesto de anillos de actina circunferenciales espaciados aproximadamente cada 185 nm por tetrámeros de espectrina. Los anillos de actina están compuestos de filamentos de actina largos y trenzados conectados por una malla de espectrina. La anquirina-G une el MPS a los microtúbulos corticales a través de su cola carboxiterminal.
En axones proximal es "destechados", se detectaron anillos periódicos de ~180 nanómetros (nm) de actina. También se obtuvo un patrón periódico similar de ~190 nm al marcar el carboxiterminal de la β4-espectrina a lo largo del AIS.^[20]

En estudios de microscopía electrónica, el segmento inicial del axón (AIS) se caracteriza por una capa inferior submembranosa de ∼50 nanómetros (nm) de espesor que recubre la membrana plasmática axonal y además haces estrechamente espaciados de 3 a 10 microtúbulos (MT), también conocidos como "fascículos" de MT.
El componente central del complejo submembranoso del AIS es anquirina-G (ANK3), con una isoforma larga de 480 kDa (480AnkG).
La mayoría de las proteínas de membrana del AIS son reclutadas y concentradas directamente por Ank-G, incluidos los canales de sodio dependientes de voltaje (Na_v) y potasio (K_v) y las moléculas de adhesión, como la isoforma de 186 kDa de Neurofascin (NF186) ( Leterrier, 2018 ). El dominio carboxiterminal 480AnkG se extiende ∼35 nm en el citoplasma del axón y contiene numerosos motivos SxIP capaces de unirse a los MT a través de proteínas de unión al extremo (EB) ( Fréal et al., 2016 , Leterrier et al., 2015 ). La interacción entre los EB y AnkG es necesaria tanto para la formación como para el mantenimiento de AIS.^[21]

En las neuronas del hipocampo de rata, el MPS es una red de actomiosina que controla la expansión y contracción axonal. analizamos la localización de la miosina II no muscular (NMII) axonal, las cadenas ligeras activas de NMII se colocalizan con los anillos de actina.^[22]

La matriz celular, junto con la acumulación de proteínas ancladas, forma una barrera de difusión de membrana. Esta barrera de difusión desempeña un papel importante en la segregación preferencial de proteínas hacia el compartimento axonal.^[16]

La membrana neuronal tiene dos valores críticos de potencial eléctrico: el potencial de reposo y el potencial umbral.
El potencial de reposo representa el valor que la membrana mantiene mientras no se perturbe; en el cono axónico (CA), es de −70 milivoltios (mV).
Las entradas que recibe una neurona inducen una hiperpolarización o una despolarización de la membrana. Es decir, las entradas disminuyen o aumentan su potencial eléctrico.
Cuando una entrada excitatoria, suficientemente fuerte, despolariza la membrana y su potencial supera el valor umbral de −55 mV en el cono axónico (CA), se desencadena un potencial de acción que se propaga por el axón.^[23] La suma de las entradas sinápticas da lugar a potenciales de acción en el segmento inicial del axón (AIS), un dominio de 20-60 micrómetros (μm) de largo ubicado en la interfaz proximal axón/soma, que posee una alta densidad de canales iónicos dependientes de voltaje, proteínas de membrana y un repertorio de andamiajes citoesqueléticos submembranosos.

El potencial de acción consiste de dos componentes principales: un componente de "segmento inicial" (IS) precedía al potencial de acción completo que se originaba en el soma (componente somatodendrítico SD). El origen del impulso eléctrico ocurrió primero en el axón, pero a una cierta distancia del cuerpo celular.(Edwards y Ottoson)

Las estimulaciones de umbral inducen preferentemente picos de sodio en el compartimento neuronal que está conectado directamente al cono axónico. Por lo tanto, la regla actual es que el axón es de hecho una zona de inicio de umbral bajo para la generación de picos de sodio. El sitio de inicio se localizó con precisión solo recientemente mediante registro directo desde el axón.
. Los colorantes sensibles al voltaje o imágenes de sodio, proporcionan medios útiles para determinar con precisión la zona de inicio de la espiga.
Los registros han revelado que las espigas de sodio suelen ocurrir en el axón antes que en el soma. Más específicamente, la zona de inicio puede estimarse como la región axonal donde el avance de la espiga axonal en relación con la espiga somática es máximo. Además, las ráfagas de potenciales de acción generalmente se identifican mejor en el axón que en el cuerpo celular.
En los axones mielinizados, los potenciales de acción se inician en el AIS. Dependiendo del tipo celular, la zona de iniciación varía, ubicándose entre 15 y 40 μm del soma. En las neuronas piramidales de capa 5, la zona de iniciación del potencial de acción se encuentra en la parte distal del AIS, es decir, a 35–40 μm del cono axónico.
una zona de iniciación de PA ubicada a ∼40 μm del soma, más allá del AIS, por lo cual los locus de generación de picos axónicos en fibras mielinizadas varían entre el AIS y el primer NoR.
^[16]

Las células con grandes campos dendríticos tenían AIS largos que estaban relativamente lejos del soma. Dentro del AIS, el porcentaje de canales de sodio dependientes de voltaje Na v.

Existen mecanismos pasivos y activos que restringen la entrada de proteínas/vesículas al axón, además de mecanismos de retención y tráfico.
Además, la ubicación del AIS en el axón proximal también confiere polaridad física y funcional en los distintos dominios, ya que el AIS actúa como una puerta entre los compartimentos somatodendrítico y axónico.^[19]

El umbral de disparo de potencial de acción reducido, en células humanas (interneurons corticales), se acompaña por la especialización molecular del segmento inicial del axón (AIS), una estructura axonal especiada que inicia los PA que es deficiente en canales de potasio inhibidores K_v1 en neuronas humanas.^[15]

Existe una correlación positiva de la tasa de disparo, con la proximidad y el tamaño del AIS.^[24]

La tasa de disparo tónico espontáneo de las neuronas depende de muchos factores, incluida la densidad de conductancias iónicas intrínsecas, la expresión de la proteína de unión al calcio calbindina, el nivel de entrada sináptica, el nivel de activación del receptor D₂ y la morfología del compartimento somatodendrítico.

La densidad del canal de Na⁺ en el AIS de las neuronas piramidales corticales es aproximadamente 50 veces mayor que en las dendritas proximales. El anclaje de los canales de Na+ al citoesqueleto puede explicar esta discrepancia.^[24]

El SIA está formado por varios bloques de construcción moleculares esenciales para su integridad estructural y funcional, incluyendo una gran cantidad de canales, proteínas de andamiaje , moléculas de adhesión y otros factores. El SIA está altamente integrado con el esqueleto periódico de la membrana axonal (SPM), una red de proteínas submembrana y transmembrana conectadas con el citoesqueleto intraaxonal.
La polaridad neuronal genera asimetría morfológica y funcional y es crucial para el desarrollo neuronal, el funcionamiento adecuado y el flujo de información. El citoesqueleto es un determinante principal en el establecimiento y mantenimiento de la polaridad neuronal.^[25]

El AIS se altera en un número cada vez mayor de enfermedades humanas. La disfunción en muchos de los genes que codifican las proteínas del AIS está implicada en trastornos neuropsiquiátricos y del neurodesarrollo, como la epilepsia, la discapacidad intelectual, los trastornos del espectro autista y el trastorno bipolar. Las enfermedades neurodegenerativas, los traumatismos craneoencefálicos y la isquemia, también se asocian con alteraciones significativas en la estructura y función del AIS.

La disfunción en el AIS está implicada en los trastornos de la excitabilidad.
La plasticidad estructural parece ser común en el AIS, la pregunta que se plantea es si estos cambios estructurales son causales de la enfermedad o un esfuerzo por compensar los cambios en la excitabilidad celular que tienen otros orígenes.

Las variantes bialélicas en la proteína organizadora del AIS ankyrin-G causan un amplio espectro de fenotipos, que incluyen Discapacidad Intelectual, retraso del lenguaje, retraso motor, trastornos psiquiátricos, epilepsia, disfunción del sueño, hipotonía, ataxia y trastorno del espectro autista.^[18]