Gregan nació en Zambia, de una madre zimbabuense y padre australiano. Su familia se trasladó a Australia cuando tenía un año de edad y se crio en Canberra, donde estudio en la Universidad de Canberra y se graduó con una Licenciatura en Educación Física. Se formó deportivamente y jugó como profesional en Brumbies hasta 2007, cuando se retiró.
Él y su esposa Erica tienen tres hijos, Max, Charlie y Jazz. Max fue diagnosticado con epilepsia en 2004 y George creó la Fundación George Gregan en 2005 después de pasar tiempo con Max en el hospital. La fundación recauda fondos para construir parques infantiles en los hospitales y para el financiamiento de los médicos que se especializan en la epilepsia.
Debutó en el Seleccionado Nacional a los 21 años en 1994, encontra de Italia. Ganó el Rugby Championship en 2000 y 2001. En 2004 fue elegido capitán hasta su retiro en 2007. En total jugó 139 partidos con su selección y marcó 99 puntos.
Gregan jugó Sudáfrica 1995 dónde los Wallabies fueron derrotados en Cuartos de final por el XV de la rosa.
Los Wallabies llegaron a Gales 1999 con jugadores como Stephen Larkham, Chris Latham, Matt Burke y George Gregan. Ganaron su grupo cómodamente ante Rumania, los XV del trébol y USA. En Cuartos de final superaron al anfitrión Gales 24-9, luego en semifinales enfrentaron al campeón vigente Sudáfrica, en un partido muy parejo que terminó en empate a 18 y debió jugarse el tiempo extra. El partido estaba empatado 21-21 cuando Gregan pasó el balón a Larkham y éste pateó un drop goal a 48 metros del In-goal, un penal de Burke definiría el partido 21-27. Finalmente los Wallabies vencieron 35-12 a Francia y se consagraron campeones del Mundo por segunda vez en su historia, siendo la primera selección en lograrlo. Los campeones del Mundo jugaban en casa en Australia 2003 y mostraban un gran nivel, del otro hemisferio venía el XV de la rosa que había logrado el Grand Slam en Europa y mostraba un gran nivel, por lo que no fue sorpresa que en la final, se enfrentaran australianos e ingleses. En una de las finales que más se recuerde, en Muerte súbita, Jonny Wilkinson convirtió el drop que derrotó a los Wallabies en su casa 17-20 y consagró campeón del Mundo a Inglaterra. Gregan jugó su último mundial en Francia 2007 y fue capitán, era el último mundial para las figuras de 1999 y los Wallabies arrasaron su grupo, pero en Cuartos fueron derrotados una vez más, por Inglaterra 12-10.