En los años 1480 luchó junto a su hermano Paolo contra sus rivales Colonna en el Lacio. En 1494 intentó en vano defender Roma del avance de las tropas del rey Carlos VIII de Francia.
A comienzos del siglo XVI, participó en la conquista de la Romaña bajo César Borgia, llegando a ser uno de los pocos capitanes que no conspiraron contra él en 1502. Sin embargo al no tener la confianza del papa Alejandro VI, fue asediado en Ceri a principios de 1503. Orsini se rindió, y pudo regresar a Roma después de la muerte del pontífice.
Estuvo presente en la reconciliación de su familia con los Colonna en 1511.
