Mutación conductora

Una cuestión pendiente desde que comenzaron los estudios de identificación de los genes mutados en cáncer era conocer cuántos genes mutados eran necesarios para iniciar el cáncer. Por lo general, los tumores sólidos como los de colon, mama, cerebro o páncreas presentan un promedio de 33 a 66 genes mutados de los que el 95% son sustituciones de una sola base, mientras que el 5% restante son deleciones, inserciones de una o pocas bases. Además generalmente en los tumores se encuentran otro tipo de alteraciones génicas como deleciones, translocaciones, inversiones o duplicaciones como es el caso de la leucemia crónica mielogénica en la que se produce la fusión de dos genes (abl en el cromosoma 9 y bcr en el cromosoma 22) para crear un oncogen resultado de la translocación (cromosoma filadelfia), que contiene el oncogen bcr-abl. Tradicionalmente, el cáncer se ha considerado que es una enfermedad consecuencia de la acumulación de mutaciones múltiples como las mencionadas anteriormente, que afectan a la función de proto-oncogenes, genes supresores, genes reparadores, genes reguladores de la angiogénesis, etc. De forma subsiguiente, estas alteraciones pueden promover la capacidad de las células tumorales de invadir tejidos adyacentes o incluso migrar a otras localizaciones lejanas donde metastatizan. Por tanto cabría pensar que la adquisición secuencial de estas mutaciones condujera al desarrollo del cáncer.^{[3] [4]}

Así, dentro de estas mutaciones encontraríamos aquellas que confieren una pequeña ventaja selectiva (0.4%) para el crecimiento del tumor (denominadas mutaciones 'conductoras) que al cabo de los años resultarían en la formación de una gran masa celular de miles de millones de células. También existen otro tipo de mutaciones somáticas que se identifican en los tumores denominadas mutaciones pasajeras que tienen lugar durante la fase pre-neoplásica, es decir, durante el crecimiento normal de las células que se encuentran en continua renovación. Estas mutaciones pre-neoplásicas son mutaciones secundarias que no tienen efecto en el proceso neoplásico y que no confieren ninguna ventaja selectiva a la célula. Aunque es fácil definir una mutación conductora y mutación pasajera es más difícil identificar cuáles dentro de un gen son conductoras y cuales son pasajeras. Además, es importante puntualizar que hay una diferencia fundamental entre un gen conductor y una mutación conductora puesto que el primero puede contener tanto mutaciones conductoras como mutaciones pasajeras.

Un ejemplo es el gen APC, gen gatekeeping del cáncer colorrectal que es un gran driver gen pero que solo las mutaciones que truncan la proteína en su N-terminal son aquellas que confieren una ventaja selectiva a las células a pesar de la existencia de otras mutaciones que truncan en su C-terminal.

Dentro de este contexto, podrían considerarse las mutaciones en RAC1 presentes en el adenocarcinoma de esófago como mutaciones driver. Mutaciones que lleven a la sobreexpresión de este gen darán una ventaja selectiva a la supervivencia de células tumorales.^[5]

Numerosos métodos estadísticos se utilizan para identificar genes que pueden sufrir mutaciones conductoras. Algunos se basan en la frecuencia de mutaciones de un gen individual comparado con la de otros genes en el mismo tumor u otros relacionados. Otros métodos se basan en predecir los efectos de una mutación en la proteína codificada a partir de datos obtenidos por estudios biofísicos. Cuando el número de mutaciones encontradas para un mismo gen en distintos tumores es alta, como ocurre con p53 o KRas, la estadística indicará que este gen es extremadamente probable que sea un driver gen también denominado gen mountain. Sin embargo, genes con pocas mutaciones encontradas denominados genes Hill dominan numéricamente el panorama del cáncer y por tanto estos estadísticamente no serían identificados como genes driver. Actualmente, una mejor forma para identificar genes de mutaciones conductoras es basándose no en su frecuencia de mutación sino en sus patrones de mutaciones (los oncogenes recurrentemente suelen estar mutados en posiciones concretas del mismo aminoácido mientras que los genes supresores de tumores suelen dar lugar a proteínas truncadas debido a deleciones producidas a lo largo de su secuencia).

Estos genes con una o pocas mutaciones (gen Hill) dominan también el panorama del cáncer dentro de cada tipo de tumor y dado que suponen un caso dudoso de identificación como un gen conductor por los métodos estadísticos, se les ha categorizado de forma independiente como genes epi-conductores, es decir, están aberrantemente expresados en gran número de tumores pero no frecuentemente mutados. A estos se les ha asociado con cambios epigenéticos, de ahí su nombre, como metilación en el DNA o modificación de la cromatina que permite explicar la sobreexpresión observada a nivel experimental. Por ejemplo se ha observado un silenciamiento epigenético de los genes MLH1 y CDK2NA.