À partir de 1816, il se lance dans le commerce avec les Amérindiens puis devient agent indien pour les tribus de la rivière Missouri et accompagne Henry Atkinson(en) lors de son expédition de la Yellowstone en 1819-1820[2]. Au cours de cette expédition, O'Fallon tient des conseils avec les Kaws, Missouris, Otos, Omahas, Iowas et Pawnees[2]. Atkinson et O'Fallon ont des opinions différentes quant à la politique indienne, et notamment le degré d'autorité que peut avoir le commandant militaire sur l'agent indien[2]. Préoccupé par la menace potentielle des Britanniques dans le commerce de fourrures dans le Haut-Missouri, il accompagne Atkinson lors d'une seconde expédition en 1825 et affirme la domination américaine dans la région lors des conseils tenus avec les Amérindiens[2].
De santé fragile, il quitte son poste en et se retire près de Saint-Louis. Il meurt le [2].
