Chrístos Nikolópoulos entame très jeune une carrière sur scène, dans les fêtes, mariages et événements locaux ; les ressources de la famille ne lui permettent pas d’envisager des études. Il arrive à Athènes en 1963, à l’âge de 16 ans, et commence à enregistrer pour de petites maisons de disques. Il est découvert par Stélios Zafíriou, un virtuose du bouzouki, qui lui offre d’enregistrer avec lui pour des producteurs plus importants.
En 1965-1966, il travaille avec Stélios Kazantzídis, avec qui il effectue des récitals en Allemagne, aux États-Unis et dans toute la Grèce. Ils cessent leur collaboration en 1966 ; un conflit juridique les oppose par la suite sur la paternité de certaines chansons du répertoire de Kazantzídis.
Chrístos Nikolópoulos poursuit sa carrière et travaille avec tous les grands musiciens du rebetiko et du laïkó de cette époque : Vassílis Tsitsánis, Yánnis Papaioánnou, Yorgos Kyriazis, Márkos Vamvakáris et Stávros Kouyioumtzís.
En 1968, il écrit ses premières chansons et collabore avec Manólis Hiótis et Yórgos Zambétas.
Les chansons composées par Chrístos Nikolópoulos sont interprétées par Elefthería Arvanitáki, Georges Dalaras, Lítsa Diamánti, Kéti Garbí, Pános Gavalás, Glykeria, Càthy Gray, Stélios Kazantzídis, Konstantina, Marinella, Dimítris Mitropános, Manólis Mitsiás, Giánnis Pários, Yánnis Poulópoulos, Antónis Rémos, Paschális Terzís, Eléni Tsaligopoúlou, Eleni Vitali et Tólis Voskópoulos, entre autres.
Chrístos Nikolópoulos a composé sur des textes de Leftéris Papadópoulos et Pythagoras, entre autres.
Chrístos Nikolópoulos a interprété et enregistré des compositions de Apóstolos Kaldáras, Dimítris Gógos, Manos Loïzos, Yorgos Mitsakis, Dímos Moútsis, Yánnis Papaioánnou, Mímis Pléssas, Yánnis Spanós, Míkis Theodorákis, Vassílis Tsitsánis, Márkos Vamvakáris et Yórgos Zambétas, entre autres.
