Après des études au séminaire, Italo Mancini passe sa maîtrise en philosophie à l'université catholique de Milan, où par la suite il enseigne pendant dix ans comme assistant et professeur adjoint de philosophie et de religion.
En 1965, Carlo Bo l'appelle à l'Université d'Urbino, où il enseigne d'abord la philosophie de la religion et l'histoire du christianisme, puis la philosophie théorique à la Faculté de pédagogie et, dans ses dernières années, la philosophie du droit à la Faculté des Sciences juridiques.
Spécialiste des plus grands théologiens du XXe siècle, il a dirigé les éditions en italien des écrits de Karl Barth, Rudolf Bultmann et Dietrich Bonhoeffer, publiant sur ce dernier une biographie et une analyse de sa doctrine. Il a fondé l'Institut supérieur de sciences religieuses d'Urbino, qui porte aujourd'hui son nom ; ce fut le seul exemple, pendant bien des années, d'une « faculté de théologie » dans une université laïque.
Parmi les philosophes, il s'est beaucoup consacré à Kant, publiant en 1982 un Guida alla Critica della ragion pura.
Il a participé à la rédaction de la revue internationale de théologie Concilium. Il est l'auteur de plusieurs livres à grand tirage. Sa position le portait vers un radicalisme chrétien à la recherche d'un espace libre et indépendant, et capable de donner une réponse croyante à la culture dite « radicale ».
