Lymphome extra-ganglionnaire à cellules T/NK EBV+

• En 1897 le premier cas fut rapporté décrivant une destruction rapide du nez et du visage par un granulome nécrotique évolutif^[5]. L'évolution clinique était généralement agressive et létale ; cette maladie a été initialement désignée sous le terme de « rhinite gangréneuse progressive »^[6] en Europe ou de « granulome létal de la ligne médiane » aux États-Unis^[7]. Les caractéristiques histologiques montrent des infiltrats lymphoréticulaires se regroupant autour des vaisseaux et polymorphes avec un granulome nécrotique. Par conséquent, la maladie a reçu de nombreuses appellations histopathologiques telles que « sarcome à cellules réticulaires », « réticulose maligne de la ligne médiane », « réticulose polymorphe »^[8] et « histiocytose maligne »^[9].
• En 1982, cette maladie a été désignée comme lymphome T nasal, suite à la découverte que ces cellules tumorales présentaient un phénotype T^[10].
• En 1987, la terminologie de ce lymphome a été définie comme lymphome NK ou T^[11]. Par la suite, l'expression du marqueur de cellules NK, le CD56, a également été rapportée.
• En 1990 parut la première publication mettant en évidence la présence d'ADN du virus Epstein-Barr et de l'antigène nucléaire de ce virus dans les cellules lymphomateuses de 5 patients japonais^[12]. Ces découvertes liées à l'EBV ont également été vérifiées dans les pays occidentaux^[13],[14].
• En 2009, le lymphome extra-ganglionnaire à cellules T ou NK fut classé parmi les tumeurs malignes associées au virus Epstein-Barr^[15].

Il existe une dispersion géographique nette dans la prévalence du lymphome extranodal à cellules NK/T.En Asie et en Amérique du Sud, le lymphome extranodal à cellules NK/T représente 3 à 10 % des lymphomes non hodgkiniens, alors qu’il est inférieur à 1 % dans les pays occidentaux^{[16],[17],[18]}. Au Pérou, le pourcentage du lymphome extranodal à cellules NK/T parmi les lymphomes non hodgkiniens était respectivement de 8 %^[19]. Le taux d’incidence du lymphome extranodal à cellules NK/T est dix fois plus élevé en Asie qu’en Europe^[20]. Le lymphome extranodal à cellules NK/T est plus fréquent en Asie (notamment au Japon, en Chine et en Corée), ainsi qu’en Amérique centrale et en Amérique du Sud, où l’infection par le virus Epstein-Barr dans la petite enfance est courante^[21],[22]. En Chine, il s'agit du lymphome le plus fréquent après le lymphome diffus à grandes cellules B^[23]. Il est nettement plus rare dans d’autres régions du monde, y compris aux États-Unis, où des différences d’incidence selon les groupes raciaux sont observées^[24],[25]. L’âge médian au diagnostic est de 52 ans, et les cas pédiatriques sont exceptionnels^[26]. La majorité des cas concernent des hommes, avec un sex-ratio homme/femme de 2:1^[26].

Plusieurs explications sont données pour expliquer les variations géographiques de cette maladie :

• Bien que les caractéristiques génétiques spécifiques des patients atteints du lymphome extranodal à cellules NK/T restent à élucider, il existe une possibilité qu’un type particulier de HLA présente un désavantage à exposer l’épitope associé au virus Epstein-Barr aux cellules T. En effet, le sérotype HLA-B46 est un facteur de risque dans le cancer du nasopharynx, une malignité associée au virus Epstein-Barr^[20].
• Une autre explication de la distribution déséquilibrée du lymphome extranodal à cellules NK/T pourrait être le sous-type du virus Epstein-Barr. Comme le sous-type du virus Epstein-Barr retrouvé dans le lymphome extranodal à cellules NK/T (Type A/F/C) est similaire à celui des personnes non atteintes, aucun sous-type à haut risque du VEB n’a été identifié dans ce lymphome^[27].
• La souche du virus Epstein-Barr dans le lymphome extranodal à cellules NK/T présente une mutation d’acide aminé dans l’épitope reconnu par les cellules T CD8 soit le lymphocyte T cytotoxique^[28]. Le séquençage complète de l'oncogène LMP1 (Epstein–Barr virus latent membrane protein 1) dans le lymphome extranodal à cellules NK/T a trouvé des changements d’acides aminés chez tous les patients^[29]. Ces changements d’acides aminés permettent aux cellules infectées d’échapper à la cytolyse par les cellules immunitaires
• Les facteurs environnementaux influencent également la pathogenèse du lymphome extranodal à cellules NK/T. Dans une étude cas-témoins, que l’exposition aux pesticides et aux solvants chimiques pouvait constituer un facteur de risque significatif pour le lymphome extranodal à cellules NK/T. Tous les types de pesticides, herbicides, insecticides et fongicides étaient liés à l’incidence du lymphome extranodal à cellules NK/T^[30]. De plus, l’utilisation de gants ou de masques pour éviter la pollution par les pesticides s’est révélée efficace pour réduire l’incidence du lymphome extranodal à cellules NK/T. Des cas de développement familial de lymphome extranodal à cellules NK/T lié à une exposition aux pesticides ont été rapportés^[31].

Pris dans leur ensemble, les facteurs génétiques, la souche de VEB et les facteurs environnementaux influencent de manière concordante la distribution géographique du lymphome extranodal à cellules NK/T.

Compte tenu des sites anatomiques habituellement concernés, la majorité des patients présentent une obstruction nasale ou une épistaxis ; certains présentent des masses destructrices pouvant atteindre le nez, les sinus ou le palais. Le lymphome se manifeste initialement par une ulcération progressive et un granulome nécrotique au niveau de la cavité nasale, du palais et du nasopharynx^{[12],[32],[5]}. La tumeur envahit fréquemment les tissus avoisinants tels que la peau du visage, les sinus paranasaux et les orbites, puis provoque une destruction étendue des lésions de la ligne médiane^[12],[33]. Les symptômes les plus courants au moment du diagnostic sont l’obstruction nasale et la rhinorrhée sanglante^[32]. Le gonflement de la joue ou de l’orbite, les maux de gorge et l’enrouement constituent également des symptômes majeurs du lymphome extranodal à cellules NK/T^[32],[34]. En outre, des symptômes systémiques tels qu’une fièvre prolongée et une perte de poids sont fréquemment observés^{[32],[34],[35]}.

Environ 3 % des patients atteints de lymphome extranodal à cellules NK/T présentent un syndrome d’activation hémophagocytaire caractérisé par de fortes fièvres, une cytopénie, des anomalies des tests de la fonction hépatique et des taux de ferritine extrêmement élevés, dus à une activation pathologique du système immunitaire^[36].

La démonstration de la positivité au virus Epstein-Barr dans les cellules malignes est nécessaire au diagnostic^[37] et ce virus semble jouer un rôle clé dans la pathogenèse de ce lymphome. La cellule d’origine du lymphome extranodal à cellules NK/T est habituellement une cellule NK. Cependant, dans environ 10 % des cas, la cellule maligne dérive de lymphocytes T, en particulier de lymphocytes T γδ ou cytotoxiques^{[21],[38],[39],[40]}. Sur le plan morphologique, les tissus atteints par le lymphome extra-ganglionnaire à cellules T ou NK présentent des ulcérations étendues et un infiltrat diffus de cellules lymphoïdes atypiques de tailles variées, mêlées à de petits lymphocytes d’aspect normal^[1]. Les cellules tumorales présentent souvent des granules azurophiles cytoplasmiques. Une nécrose coagulante marquée est fréquemment observée, touchant à la fois les tissus envahis et les tissus normaux adjacents. Un schéma de croissance angio-destructif est typique, souvent associé à une nécrose fibrinoïde des parois vasculaires^[41].

Le profil immunophénotypique typique de l’ENKTL est similaire à celui des cellules NK : CD45(+fort), CD2(+), CD3 négatif, CD3 epsilon cytoplasmique(+), CD56(+fort), CD16(−/+), récepteur des cellules T négatif, et molécules des granules cytotoxiques telles que granzyme B, TIA-1 et perforine(+)^[21]. CD30 est exprimé de manière variable, souvent dans les cellules malignes de grande taille, ce qui peut conduire à une erreur diagnostique avec un lymphome anaplasique à grandes cellules^[42]. Les gènes du récepteur des cellules T sont en configuration germinale dans la plupart des cas, mais un petit pourcentage présente des réarrangements clonaux des gènes du récepteur des cellules T, indiquant une dérivation T^[39],[43] ; ces cas tendent à se manifester plus souvent avec une atteinte ganglionnaire^[40].

La première aberration génétique identifiée dans les lymphomes NK/T a été la délétion du au niveau du bras long du chromosome 6 (6q–) lors de l’analyse caryotypique^[44]. Cette anomalie a été confirmée par des techniques plus modernes^[45],[46]. Des investigations ultérieures ont attribué plusieurs gènes suppresseurs de tumeur potentiels à ce segment du chromosome 6, incluant HACE1^[47], PRMD1^[48], FOXO3^[49] et PTPRK^[50]. Les mécanismes oncogéniques impliqués dans les lymphomes NK/T, incluant l’activation de la voie JAK/STAT et la surexpression de NK-κB et de l’aurora kinase A, ont également été mis en évidence par profilage d'expression génétique^[51],[52].

Avec l’avènement du séquençage de nouvelle génération, le paysage mutational du lymphome NK/T est mieux défini. Le séquençage de l’exome a montré des mutations de JAK3, conduisant à une activation constitutive de la voie JAK/STAT dans environ 35 % des cas^[53]. Des études ultérieures n’ont pas confirmé une incidence élevée des mutations de JAK3, mais l’importance de la voie JAK/STAT a été démontrée par des mutations activatrices de STAT3 et STAT5B dans un nombre significatif de cas^[54],[55]. Des mutations de DDX3X ont été identifiées dans environ 20 % des cas^[56]. DDX3X est une hélicase ARN impliquée dans l’initiation de la traduction de l’ARN et dans l’assemblage du ribosome et du spliceosome. Les mutants de DDX3X présentaient une diminution de l’activité de déroulement de l’ARN, entraînant une perte de suppression du cycle cellulaire et une activation transcriptionnelle des voies NF-κB et MAPK. D’autres mutations comprenaient le gène suppresseur de tumeur TP53, retrouvé dans environ 13 % des cas^[56], ainsi que MLL, ASXL1, ARID1A et EP300, impliqués dans les voies épigénétiques, dans 4 à 18 % des cas^[55],[56].

Dans les lymphomes NK/T, la dérégulation du métabolisme du glutamine constitue une vulnérabilité métabolique^[57]. Le profil métabolomique a montré que ces cellules lymphomateuses présentaient souvent une faible activité de l’asparagine synthétase, reflétée par une augmentation des niveaux sériques d’alanine, d’acide aspartique, de glutamine et d’acide succinique^[57]. Un faible niveau d’asparagine synthétase rend les cellules lymphomateuses sensibles au traitement par l’asparaginase et pourrait constituer un marqueur biologique de la réponse au traitement et du pronostic^[58].

Le virus d'Epstein-Barr se trouve dans un état de latence dans les lymphomes NK/T^[59],[60], avec expression de l’oncoprotéine virale LMP1. Divers mécanismes, incluant des mutations de STAT3/STAT5, conduisent à l’activation de la voie JAK/STAT^[60],[2]. LMP1 et l’activation de JAK/STAT agissent tous deux sur l’activateur et le promoteur du gène PD-L1, entraînant sa surexpression^[61].

Le diagnostic précoce du lymphome extranodal à cellules NK ou T est essentiel pour traiter les patients rapidement. Bien que l’examen pathologique (détection des cellules tumorales exprimant CD56 et EBER1) soit indispensable, la présence de tissu nécrotique environnant peut compliquer le diagnostic du lymphome extranodal à cellules NK ou T.

Lors de l’apoptose des cellules tumorales, de courts fragments d’ADN viral sont relargués dans la circulation sanguine. La quantification de cet ADN circulant constitue un marqueur indirect fiable de la masse tumorale^[62],[63]. L’utilisation du sang total pour cette mesure s’est révélée peu adaptée : la normalisation par rapport à l’ADN total dépend du nombre variable de leucocytes ; la présence de lymphocytes B mémoires infectés par le virus Epstein-Barr introduit une variabilité non contrôlable ; l’ADN leucocytaire peut interférer avec la PCR quantitative.

Le plasma représente donc le matériel biologique de choix^[62] . Plusieurs études ont confirmé sa supériorité sur le sang total pour l’évaluation de la charge virale du virus Epstein-Barr dans les hémopathies lymphoïdes. La quantification plasmatique de l’ADN de le virus Epstein-Barr au diagnostic permet une estimation précise de la charge tumorale^[63]. Elle constitue également un outil dynamique pour évaluer la réponse thérapeutique^[64]. Enfin, en fin de traitement, la détection résiduelle d’ADN du virus Epstein-Barr plasmatique apporte une information pronostique pertinente quant au risque de maladie résiduelle minimale^[65].