Margo est un artiste professionnel dès l'âge de 14 ans. Avec son frère Phil Margo, il est membre des Tokens. Le groupe vocal est surtout connu pour son enregistrement à succès de The Lion Sleeps Tonight, qui a grimpé au numéro 1 du Billboard Hot 100 et y est resté pendant trois semaines en 1961. Les autres hits de The Tokens incluent : Tonight I Fell In Love (que Mitch Margo a co-écrit), J'entends Trumpets Blow[Quoi ?] (écrit par Mitch Margo), Il est en ville[Quoi ?] et Portrait de mon amour[Quoi ?].
Margo a également créé des illustrations et de l'animation. Ses œuvres ont été exposées et vendues dans des galeries. Ses peintures sont apparues sur des couvertures d'albums et son animation a été montrée sur USA Network. Il a illustré des livres pour enfants, dont le primé "La toute première aventure de Fulton T. Firefly"[Quoi ?]. Il a également écrit et illustré un autre livre pour enfants intitulé Sara Smiled.
Avec l'aide technique de son fils Damien, Margo a conçu et développé un outil de lecture en ligne gratuit appelé Margo Reader.
Margo meurt de causes naturelles chez lui, à Studio City, en Californie, à l'âge de 70 ans.