Souris ob/ob

La souris ob/ob est un modèle murin génétiquement modifié caractérisé par une obésité importante. Cette condition résulte d’une mutation affectant le gène impliqué dans la production de la leptine, une hormone clé dans le contrôle de l’appétit. En conséquence, ces souris présentent une hyperphagie marquée. Elles sont largement utilisées comme modèle expérimental pour l’étude du diabète de type 2. L’analyse du gène altéré chez cette souris a également contribué à l’identification de la leptine et à la compréhension de son rôle dans la régulation énergétique.

La première souris ob/ob est apparue par hasard dans une colonie du Jackson Laboratory en 1949. ^[1] où elle est apparue de manière spontanée. La mutation responsable est de type récessif. À la naissance, les individus porteurs ne présentent pas de différences visibles par rapport aux souris normales, mais ils développent rapidement une prise de poids importante au cours de leur croissance, pouvant atteindre jusqu’à trois fois le poids d’une souris saine. Par ailleurs, ces souris présentent une hyperglycémie, malgré une augmentation de la taille des îlots pancréatiques ainsi qu’une élévation du taux d’insuline^[2].

Le gène affecté par la mutation ob a été identifié par clonage positionnel ^[3]. Ce gène est responsable de la synthèse de la leptine, une hormone principalement sécrétée par le tissu adipeux. Celle-ci joue un rôle essentiel dans la régulation de la prise alimentaire, en transmettant au cerveau un signal de satiété indiquant que les besoins énergétiques de l’organisme sont couverts ^[4]. La souris ob/ob étant incapable de produire de la leptine, sa prise alimentaire n'est pas régulée par ce mécanisme.

Une stratégie de clonage positionnel appliquée à la souris Lep^ob a permis de localiser précisément le locus du gène codant pour la protéine ob. Des clones génomiques ont été assemblés afin de constituer un contig couvrant l’essentiel de la région critique, estimée à environ 650 kb. Les exons présents dans cet intervalle ont ensuite été identifiés grâce à des techniques spécifiques d’isolement d’exons. puis séquencés et comparés à la base de données GenBank. L'un de ces exons a été hybridé à un Northern blot de tissu adipeux blanc (WAT) de souris. Ceci a permis d'étudier les niveaux d'expression du gène ob, qui semblaient être nettement augmentés dans le WAT des souris Lep ^ob . Ce résultat est compatible avec la présence d'une protéine tronquée biologiquement inactive^[3].