Voie de signalisation PI3K/AKT
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La voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR est une voie de signalisation intracellulaire importante dans la régulation du cycle cellulaire. Par conséquent, il est directement lié à la quiescence cellulaire, à la prolifération, au cancer et à la longévité. L'activation de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) phosphoryle et active la protéine kinase B (AKT), en le localisant dans la membrane plasmique[1]. L'AKT peut avoir un certain nombre d'effets en aval tels que l'activation de CREB[2], l'inhibition de p27[3], la localisation de FOXO dans le cytoplasme[3], l'activation de PtdIns-3ps[4], et l'activation de mTOR[3] qui peuvent affecter la transcription de p70 ou 4EBP1[3]. Il existe de nombreux facteurs connus qui améliorent la voie PI3K/AKT, notamment du facteur de croissance épidermique[5], Sonic hedgehog[2], l'IGF-1[2], l'insuline[3], et la CaM[4]. La leptine et l'insuline recrutent la signalisation PI3K pour la régulation métabolique[6]. La voie est inhibée par divers facteurs, notamment PTEN[7], GSK3B[2], et HB9[5].
Dans de nombreux cancers, cette voie est hyperactive, réduisant ainsi l’apoptose et permettant la prolifération. Cette voie est cependant nécessaire pour favoriser la croissance et la prolifération lors de la différenciation des cellules souches adultes, en particulier des cellules souches neurales[2]. C'est la difficulté de trouver un degré approprié de prolifération par rapport à la différenciation que les chercheurs tentent de déterminer afin d'utiliser cet équilibre dans le développement de diverses thérapies[2]. De plus, cette voie s'est avérée être un élément nécessaire dans la potentialisation neuronale à long terme[4],[8].
Rôle
Prolifération de cellules souches neurales
Réponse au glucose
Les cellules souches neurales du cerveau doivent trouver un équilibre entre le maintien de leur multipotence, leur auto-renouvellement et leur prolifération face à leur différentiation et leur quiescence. La voie PI3K/AKT est cruciale dans ce processus de prise de décision. Les cellules souches neurales sont capables de détecter et de répondre aux changements dans le cerveau ou dans l'organisme. Lorsque la glycémie est extrêmement élevée, l’insuline est libérée par le pancréas. L'activation des récepteurs de l'insuline active la voie PI3K/AKT, qui favorise la prolifération[3]. De cette manière, lorsqu’il y a un taux élevé de glucose et une énergie abondante dans l’organisme, la voie PI3K/AKT est activée et les cellules souches neurales ont tendance à proliférer. Lorsqu’il y a de faibles quantités d’énergie disponible, la voie PI3K/AKT est moins active et les cellules adoptent un état de quiescence. Cela se produit, en partie, lorsque l'AKT phosphoryle FOXO, gardant FOXO dans le cytoplasme[3]. FOXO, une fois déphosphorylé, peut pénétrer dans le noyau et agir comme facteur de transcription pour favoriser l'expression de divers suppresseurs de tumeurs tels que p27 et p21[3]. Ces suppresseurs de tumeurs poussent les cellules souches neurales à entrer en quiétude. Lors de l'inactivation du gène FOXO les cellules souches neurales perdent la capacité à entrer dans un état de quiescence et perdent leur caractère de cellule souche neurale, pouvant éventuellement entrer dans un état semblable à celui des cellules cancéreuses.
PTEN
La voie PI3K/AKT possède un inhibiteur naturel appelé homologue de la phosphatase et de la tensine dont la fonction est de limiter la prolifération des cellules, contribuant ainsi à prévenir le cancer. Il a été démontré que l'élimination du phosphatase et de la tensine augmente la masse du cerveau en raison de la prolifération non régulée qui se produit[3]. Phosphatase et de la tensine agit en déphosphorylant PIP3 en PIP2, ce qui limite la capacité de l'AKT à se lier à la membrane, diminuant ainsi son activité. Les carences en phosphatase et de la tensine peuvent être compensées en aval pour sauver la différenciation ou la quiescence. Désactiver l'expression du gène de la phosphatase et de la tensine n'est pas aussi grave que de supprimer FOXO pour cette raison[3].
CREB
L'élément de réponse à l'AMPc CREB est étroitement lié à la décision cellulaire de proliférer ou non. Les cellules forcées de surexprimer l’AKT augmentent leur expression de CREB et leur prolifération par rapport aux autres cellules. Ces cellules expriment également moins de marqueurs de cellules gliales et neurales tels que GFAP ou β-tubuline[2]. En effet, CREB est un facteur de transcription qui influence la transcription de la cycline A qui favorise la prolifération[2]. Par exemple, les cellules progénitrices neurales de l’hippocampe adulte doivent être mises en suspens en tant que cellules souches pour se différencier ultérieurement. Ceci est réglementé par Shh. Shh fonctionne grâce à une dépendance lente à la synthèse protéique, qui stimule d'autres cascades qui fonctionnent en synergie avec la voie PI3K/AKT pour induire la prolifération. Ensuite, d'autre voie peuvent être désactivée et les effets de la voie PI3K/AKT deviennent insuffisants pour arrêter la différenciation[2]. Les spécificités de cette voie sont inconnues.
Rôles dans le cancer
Cancer des ovaires
La voie PI3K/AKT/mTOR est un régulateur central du cancer de l’ovaire. Les PIM kinases sont surexprimées dans de nombreux types de cancer et contribuent également à la régulation du cancer de l’ovaire. Les PIM activent directement et indirectement mTOR et ses effecteurs en amont comme AKT. En outre, les PIM kinases peuvent provoquer une phosphorylation du récepteur du substrat de l'insuline, ce qui peut altérer la PI3K. Cela indique l'interaction étroite du PIM avec la cascade PI3K/AKT/mTOR et ses composants. De même, il a également été rapporté que l'AKT effectuait la phosphorylation BAD dans les cellules cancéreuses. PIM et le réseau PI3K/AKT/mTOR peuvent tous deux inhiber les expressions P21 et P27 dans les cellules cancéreuses. Ces données suggèrent une forte possibilité d'interaction et de pertinence des kinases PIM et du réseau PI3K/AKT/mTOR dans la régulation du cancer de l'ovaire[9]. Cependant, cibler cette voie dans le cancer de l'ovaire s'est avéré difficile, plusieurs essais n'ayant pas réussi à obtenir un bénéfice clinique suffisant[10],[11].
Cancer du sein
Dans de nombreux types de cancer du sein, les aberrations de la voie PI3K/AKT/mTOR sont les anomalies génomiques les plus courantes. Les aberrations connues les plus courantes incluent la mutation du gène PIK3CA et les mutations avec perte de fonction ou silençage épigénétique de la phosphatase et de la tensine[12]. La voie PI3K/Akt/mTOR est activée dans environ 30 à 40 % des cas de Colombie-Britannique. Dans le cancer du sein triple négatif, l'activation oncogène de la voie PI3K/AKT/mTOR peut se produire en fonction de la surexpression de régulateurs en amont comme l'EGFR, de l'activation de mutations de PIK3CA, de la perte de fonction ou de l'expression de l'homologue de la phosphatase et de la tensine et l'inositol polyphosphatase riche en proline, qui sont des régulateurs négatifs de PI3K[13].
Cancer urothélial
PIK3CA présente fréquemment des mutations de gain de fonction dans le cancer urothélial[14]. Semblable à PI3Ka, PI3Kb est exprimé dans de nombreuses cellules différentes et est principalement impliqué dans l’activation des plaquettes et le développement de maladies thrombotiques. Des études ont montré que PI3Kb contribue également à la prolifération tumorale. Plus précisément, il joue un rôle important dans la tumorigenèse des cancers phosphatase et de la tensine négatifs[15]. Il a été rapporté que l'interférence avec le gène PI3Kb pourrait constituer une approche thérapeutique pour les cancers de la vessie à haut risque avec perte de la phosphatase et de la tensine mutant et de la Cadhérine E. Les inhibiteurs isoformes spécifiques de PI3Kb constituent un traitement potentiel pour les cancers déficients en phosphatase et de la tensine[16].
Cancer de la prostate
La voie PI3K est une source majeure de résistance aux médicaments dans le cancer de la prostate. Cela est particulièrement vrai dans le cancer de la prostate résistant à la castration, où les tumeurs deviennent résistantes au traitement de privation androgénique, qui bloque la capacité des tumeurs à utiliser l'hormone androgène pour se développer[17]. Cela est dû à un mécanisme de rétroaction complexe qui existe entre le récepteur des androgènes et la voie PI3K[18]. Comme dans d'autres types de tumeurs, des mutations dans des gènes clés de cette voie peuvent conduire à une hyperactivation de cette voie, par exemple dans PIK3CA[19],[20], L'augmentation du nombre de copies de PIK3CA et l'augmentation de l'expression de l'ARNm augmentent également l'activation de la voie dans les cancers de la prostate[21]. Il a été démontré que les gains dans la région génétique voisine 3q26.31-32 coexistent avec un certain nombre de membres proches de la famille PI3K, notamment PIK3CA, PIK3CB et PIK3R4, entraînant des changements transcriptionnels dans PIK3C2G, PIK3CA, PIK3CB, PIK3R4 ainsi que les voies associées avec prolifération cellulaire. Ces gains étendus sont associés au score de Gleason, au stade de la tumeur, aux métastases ganglionnaires et à d'autres caractéristiques cliniques agressives[22]. Chez les patients traités avec des inhibiteurs de PI3K, ceux présentant des gains en nombre de copies de PIK3CB semblent avoir une sensibilité accrue aux médicaments[23].
Rôle dans la croissance du cerveau
En plus de son rôle dans la plasticité synaptique décrit ci-dessus, la voie de signalisation PI3K-AKT joue également un rôle important dans la croissance cérébrale, qui est altérée lorsque la signalisation PI3K est perturbée. Par exemple, le volume intracrânien est également associé à cette voie, en particulier avec les variantes introniques de l'AKT3[24]. L'hormone thyroïdienne a été identifiée à l'origine comme le principal régulateur de la croissance cérébrale et de la cognition, et des preuves récentes ont démontré que l'hormone thyroïdienne produit certains de ses effets sur la maturation et la plasticité des synapses via PI3K[25].
