5-Azacytosin
chemische Verbindung
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5-Azacytosin ist ein Basenanalogon der Nukleinbase Cytosin, dessen CH-Gruppe in 5-Stellung durch ein Stickstoffatom ersetzt ist. Die durch Verknüpfung mit Pentosen entstehenden 5-Azacytidine wirken als Zytostatika.[3]
| Strukturformel | |||||||||||||||||||
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| Allgemeines | |||||||||||||||||||
| Name | 5-Azacytosin | ||||||||||||||||||
| Andere Namen |
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| Summenformel | C3H4N4O | ||||||||||||||||||
| Kurzbeschreibung |
farbloses Pulver[1] | ||||||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||||||||
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| Eigenschaften | |||||||||||||||||||
| Molare Masse | 112,09 g·mol−1 | ||||||||||||||||||
| Aggregatzustand |
fest | ||||||||||||||||||
| Dichte | |||||||||||||||||||
| Schmelzpunkt | |||||||||||||||||||
| Löslichkeit | |||||||||||||||||||
| Brechungsindex |
1,8010 (20 °C, 589 nm)[2] | ||||||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | |||||||||||||||||||
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| Toxikologische Daten | |||||||||||||||||||
| Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). Brechungsindex: Na-D-Linie, 20 °C | |||||||||||||||||||
Vorkommen und Darstellung
Ein älteres Patent[4] beschreibt die stark exotherme Reaktion zu 2-Amino-4-hydroxy-1,3,5-triazin durch Erhitzen von Dicyandiamid (DCD) „über kleiner Flamme“ mit 100%iger Ameisensäure. Dabei entsteht 5-Azacytosin als weißes Pulver, das bis 360 °C nicht schmilzt.
Erhitzt man DCD mit überschüssiger reiner Ameisensäure auf 80 °C, entwickelt sich eine exotherme Reaktion, bei der Amidinoharnstoff-formiat gebildet wird, das beim trockenen Erhitzen auf 150 °C zu 5-Azacytosin cyclisiert (Ausbeute 82 %).[5]
4-Amino-1,3,5-triazin-2-on ist auch schonender durch Reaktion von Guanylharnstoff-formiat mit Orthoameisensäuretriethylester oder Dimethylformamid-dimethylacetal als Cyclisierungsmittel in Dimethylformamid als Lösungsmittel in ca. 80%iger Ausbeute zugänglich.[6][7]
Eigenschaften
5-Azacytosin ist ein weißes und geruchloses, wenig wasserlösliches Pulver, das zur Reinigung aus Wasser umkristallisiert werden kann. Wässrige Lösungen (0,7 g·cm−3) zeigen bei 28 °C einen pH-Wert von 5,9.[1] Die Verbindung liegt im Tautomerie-Gleichgewicht zwischen 4-Amino-1,3,5-triazin-2-on in der stabileren Amidform und 2-Amino-4-hydroxy-1,3,5-triazin vor.[8]
Anwendungen
Von 5-Azacytosin leiten sich die synthetischen Nukleoside 5-Azacytidin (5-azaC) – INN Azacitidin – mit dem Zuckerrest β-D-Ribofuranose und 5-Aza-2′-deoxycitidin (5-azadC, Decitabin) mit dem Zuckerrest β-D-Desoxyribose ab.
In einer modernen Synthesevariante werden zunächst die reaktiven Amino- und Hydroxygruppe durch Silylierung mit Hexamethyldisilazan HMDS geschützt und das silylierte 5-Azacytosin mit der acetylgeschützten Ribose (1,2,3,5-Tetra-O-acetyl-β-D-ribofuranose) in Gegenwart von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (TMSOTf) zum geschützten 5-Azacytidin umgesetzt. Die Trimethylsilyl-Schutzgruppe wird bei der Aufarbeitung mit Natriumhydrogencarbonat abgespalten. Die Abspaltung der Acetylschutzgruppen erfolgt mit Natriummethanolat in Methanol (MeOH) zum rohen 5-Azacytosin, das mit DMSO/MeOH zum reinen Endprodukt (37 % Ausbeute) umkristallisiert wird.[9][10]
Beide Antimetaboliten hemmen das Enzym DNA-Methyltransferase, wodurch die Bildung von 5-Methyl-2′-deoxycytidin (m5dC) im Genom abnimmt, was wiederum epigenetisch stillgelegte Gene aktiviert.[11]
Das mit dem Zuckerrest β-D-Arabinose verknüpfte 5-Azacytosinderivat Fazarabine (1-β-D-Arabinofuranosyl-5-azacytosin, ara-AC) zeigte in Phase II der klinischen Prüfung zu geringe Wirksamkeit und wurde aufgegeben.[12]