Mismatch-Reparatur-Defizienz-Syndrom
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Das Mismatch-Reparatur-Defizienz-Syndrom (MMRCS; CMMRD) ist eine seltene angeborene Erkrankung mit stark erhöhtem Risiko einer Krebserkrankung bereits im Kindesalter. Hauptsächlich treten Hirntumore, Malignome der Blutbildung und des Verdauungstraktes auf wie Hereditäres non-polypöses kolorektales Karzinom.[1][2]
| Klassifikation nach ICD-10 | |
|---|---|
| D80.8 | Sonstige Immundefekte mit vorherrschendem Antikörpermangel |
| ICD-10 online (WHO-Version 2019) | |
Synonyme sind: CMMRD-Syndrom; CMMR-D-Syndrom, beide Akronym für englisch Constitutional mismatch repair deficiency syndrome; MMRCS, Akronym für englisch Mismatch Repair Cancer Syndrome; Turcot-Syndrom
Die Bezeichnung Turcot-Syndrom als Synonym[3][4] ist irreführend, da das Turcot-Syndrom lediglich die Kombination von primärem Hirntumor und Kolorektalem Karzinom beschreibt.[2] Die medizinische Datenbank Orphanet verweist stattdessen auf das klassische Lynch-Syndrom (Hereditäres non-polypöses kolorektales Karzinom).[5][6]
Die Bezeichnung wurde im Jahre 2008 von den österreichischen Humangenetikerinnen Katharina Wimmer und Julia Etzel vorgeschlagen.[7]
Tumoren mit Mismatch-Repair-Defizienz
Neben der angeborenen, erblichen Form kommen MMR-Funktionsverluste in menschlichen Tumoren vor. Bei Rektum-Karzinomen wird das Vorliegen eines MMR-Funktionsverlustes regelmäßig geprüft. Tumoren mit MMR-Funktionsverlust werden als MMRd gekennzeichnet. Der Funktionsverlust kann auf einer erworbenen Hypermetylierung des hMLH1-Promoter im Tumorgewebe beruhen. Die MMR-Gene selbst sind in diesem Fall intakt.[8] MMRd-Rektumkarzinome sprechen gut auf eine immunmodulierende Therapie an.[9] Es gibt Hinweise, dass dieser Zusammenhang auch für Dickdarmtumoren, Blasenkarzinome (Urothelkarzinome), Magenkarzinome und andere gilt.[10]
Verbreitung
Ursache
Die Ursache liegt in einer genetischen Störung der DNA-Mismatch-Reparaturproteine mit biallelen Mutationen.[11]
Je nach zugrunde liegender Mutation können folgende Typen unterschieden werden:
- Typ 1 MMRCS1, Synonyme: Childhood Cancer Syndrome; Brain Tumor-Polyposis Syndrome 1; BTPS1; BTP1 Syndrome; Turcot Syndrom, Mutationen im MLH1-Gen auf Chromosom 3 Genort p22.2[12] (Hetereozygote) Mutationen in diesem Gen finden sich auch beim Hereditärem non-polypösem kolorektalem Karzinom (Lynch-Syndrom) Typ 2 und beim Muir-Torre-Syndrom
- Typ 2 MMRCS2 mit Mutationen im MSH2-Gen auf Chromosom 2 an p21-p16.3[13] Mutationen in diesem Gen finden sich auch beim Hereditärem non-polypösem kolorektalem Karzinom (Lynch-Syndrom) Typ 1 und beim Muir-Torre-Syndrom
- Typ 3 MMRCS3 mit Mutationen im MSH6-Gen auf Chromosom 2 an p16.3[14] Mutationen in diesem Gen finden sich auch beim Hereditärem non-polypösem kolorektalem Karzinom (Lynch-Syndrom) Typ 5 und beim familiären Endometriumkarzinom
- Typ 4 MMRCS4 mit Mutationen im PMS2-Gen auf Chromosom 7 an p22.1[15] Mutationen in diesem Gen finden sich auch beim Hereditärem non-polypösem kolorektalem Karzinom (Lynch-Syndrom) Typ 4
Klinische Erscheinungen
Klinische Kriterien sind:[1][2]
- Krankheitsbeginn im Kindesalter
- Beginn oft mit Hautveränderungen wie Pigmentierungsstörungen (Café-au-lait-Flecken, Sommersprossen oder Neurofibromen)
- frühzeitiges Auftreten von Malignomen des Blutbildenden Systems, Hirntumore und gastrointestinale Karzinome
Seltener finden sich auch embryonale Tumoren.
Diagnose
Die Diagnose ergibt sich aus der Kombination klinischer Befunde und kann durch humangenetische oder immunhistochemische Untersuchung gesichert werden. Das EU-Konsortium Care for CMMRD (C4CMMRD) hat im Jahre 2014 ein Punktesystem zur Erfassung dieses Krankheitsbildes vorgeschlagen.[16]
Differentialdiagnostik
Abzugrenzen ist in erster Linie die Neurofibromatose Typ 1.[2]
Therapie
Eine ursächliche Behandlung ist nicht bekannt, Immuntherapie, auch Dostarlimab scheinen mögliche erfolgversprechende Therapieoptionen zu sein. Ansonsten muss der jeweilige Tumor behandelt werden, siehe jeweils dort.[2][17]
Literatur
- J. Rüschoff, H. U. Schildhaus, J. H. Rüschoff, K. Jöhrens, T. Bocker-Edmonston, W. Dietmaier, H. Bläker, G. Baretton, D. Horst, M. Dietel, A. Hartmann, F. Klauschen, S. Merkelbach-Bruse, A. Stenzinger, S. Schöniger, M. Tiemann, W. Weichert, R. Büttner: Testung auf Mismatch-Reparatur-Defizienz und Mikrosatelliteninstabilität. Eine fokussierte Aktualisierung. In: Pathologie. Band 44, Nummer 5, September 2023, S. 301–310, doi:10.1007/s00292-023-01209-1, PMID 37548948, PMC 1045723 (freier Volltext) (Review).
- J. Rüschoff, H. U. Schildhaus, J. H. Rüschoff, K. Jöhrens, T. Bocker-Edmonston, W. Dietmaier, H. Bläker, G. Baretton, D. Horst, M. Dietel, A. Hartmann, F. Klauschen, S. Merkelbach-Bruse, A. Stenzinger, S. Schöniger, M. Tiemann, W. Weichert, R. Büttner: [Testing deficient mismatch repair and microsatellite instability : A focused update. German version]. In: Pathologie. Band 44, Nummer 5, September 2023, S. 301–310, doi:10.1007/s00292-023-01209-1, PMID 37548948, PMC 1045723 (freier Volltext) (Review).
- Manon Suerink, Katharina Wimmer, Laurence Brugières, Chrystelle Colas, Richard Gallon, Tim Ripperger, Patrick R. Benusiglio, Eveline M. A. Bleiker, Zeinab Ghorbanoghli, Yael Goldberg, James C.H. Hardwick, Matthias Kloor, Marine Le Mentec, Martine Muleris, Marta Pineda, Clara Ruiz–Ponte, Hans F. A. Vasen: Report of the fifth meeting of the European Consortium 'Care for CMMRD' (C4CMMRD), Leiden, The Netherlands, July 6th 2019. In: Familial Cancer. 2020, Band 20, Nummer 1, S. 67–73 doi:10.1007/s10689-020-00194-1.