Donidalorsen
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Donidalorsen ist eine synthetische kurzkettige Nukleinsäure, die als Arzneistoff eingesetzt wird. Unter dem Namen Dawnzera (Zulassungsinhaber: Otsuka Pharmaceutical) wurde er im Januar 2026 in der EU zugelassen zur Vorbeugung vor wiederkehrenden Attacken des hereditären Angioödems (HAE). Das HAE ist eine seltene Erbkrankheit, die zu episodischen Flüssigkeitseinlagerungen und Schwellungen (Ödemen) der Unterhaut führt, die lebensbedrohlich sein können.
Die Anwendung erfolgt als subkutane Injektion.
| Nukleinsäure | |
|---|---|
| |
| Donidalorsen-Natrium | |
| (3′-5′) UmGCmAAd(GTCmTCmTTGGCm)AAACmA (Unterstreichung kennzeichnet MOE-Nukleotide) | |
| Allgemeines | |
| Freiname | Donidalorsen[1] |
| Andere Namen |
ISIS-721744 |
| Identifikatoren | |
| CAS-Nummer | 2304692-48-4 |
| Wikidata | Q136107415 |
| Wirkstoffdaten | |
| DrugBank | DB18751 |
| ATC-Code | B06AC09 |
| Wirkstoffgruppe | Hämatologika |
| Wirkmechanismus | Hemmung der Präkallikrein-Synthese durch Modulation der Genexpression |
| Eigenschaften | |
| Größe |
|
| Struktur | Synthetisches einsträngiges Antisense-Oligonukleotid (ASO) |
| Pharmakologische Daten[2] | |
|---|---|
| Verabreichungsweg | subkutane Injektion |
| Plasmaeiweißbindung | > 98 % |
| Scheinbares Verteilungsvolumen | ca. 70 Liter (zentral), ca. 1840 Liter (peripher) |
| Maximaler Plasmaspiegel | nach 6 Stunden |
| Halbwertszeit | ca. 1 Monat |
| Metabolisierung | hepatischer Abbau durch Nukleasen |
Eigenschaften
Donidalorsen ist ein aus 20 Nukleotiden bestehendes einzelsträngiges modifiziertes Oligonukleotid mit Gapmer-Struktur, das am 5′-Ende über einen Aminohexyl-Linker mit einem triantennären N-Acetylgalactosamin (GalNAc) konjugiert ist. Die Oligonukleotidkomponente besteht aus DNA zu zehn Nukleotiden plus zwei flankierenden RNA-Regionen mit je fünf an der Ribose modifizierten Nukleotiden („5-10-5-Struktur“). Dort befindet sich anstelle der 2′-Hydroxygruppe eine 2′-O-(2-Methoxyethyl)gruppe (MOE). Die Pyrimidin-Nukleobasen sind 5-methyliert (m5C, m5U). Das Rückgrat enthält 15 Phosphorthioat-Bindungen.[3] Der zusätzliche GalNAc-Ligand dient der Verbesserung der Aufnahme des ASO in die Leberzellen (Hepatozyten).[3][4]
Pharmazeutisch wird der Wirkstoff in Form seines Natriumsalzes (1:20) eingesetzt. Donidalorsen-Natrium[S 1] hat eine molare Masse von 9112,3 Da. Die Substanz ist ein amorpher Feststoff und leicht wasserlöslich.[3]
Wirkungsmechanismus
Donidalorsen wirkt als Antisense-Oligonukleotid (ASO), das heißt, dass die Basensequenz entgegengesetzt zu einer funktionalen Boten-RNA (mRNA) ist. Der Wirkstoff bindet selektiv an die mRNA des PKK-Gens, das für das Präkallikrein (PKK) kodiert, und vermittelt in der Leber über RNAse H1 den Abbau der PKK-mRNA. Dadurch wird im Blutplasma das PKK, das ein Vorläuferenzym für Plasmakallikrein ist, gesenkt. Dies wiederum unterdrückt die Bildung von Bradykinin, einem potenten Vasodilatator, der die HAE-typischen Entzündungen und Schwellungen verursacht.
Medizinische Verwendung
Anwendungsgebiet
Donidalorsen ist angezeigt zur routinemäßigen Vorbeugung von wiederkehrenden Attacken des hereditären Angioödems bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren.[2]
Klinische Prüfung
Die Hauptstudie war die randomisierte, doppelblinden, placebokontrollierte Phase-3-Studie OASIS-HAE[5] mit 91 Patienten ab 12 Jahren mit HAE. Sie erhielten Donidalorsen entweder alle vier Wochen oder alle acht Wochen oder Placebo. Nach 24 Wochen lag die durchschnittliche Anzahl der Anfälle pro Monat bei Patienten, die Donidalorsen alle vier Wochen erhielten, bei rund 0,4 und bei etwa 1 bei jenen, die das Arzneimittel alle acht Wochen erhielten. Im Vergleich dazu betrug die Zahl der Anfälle in der Placebogruppe durchschnittlich 2,3. Ferner wurden in der Studie die Auswirkungen der Behandlung auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Patienten anhand eines validierten Fragebogens (Angioedema Quality of Life Questionnaire, AE-QoL) bewertet. Die Auswertung der Antworten in diesem Fragebogen zeigte, dass sich die Lebensqualität der Patienten unter Donidalorsen verbesserte im Vergleich zu Placebo (mittlere Verbesserung: −24,8 Punkte unter Donidalorsen vs. −6,2 Punkte unter Placebo).[2]
In der prospektiven unverblindeten Verlängerungsstudie OASISplus[6] zeigten die Patienten nach 52 Wochen eine weitere Absenkung der durchschnittlichen monatlichen HAE-Attacken.[2]
Nebenwirkungen und Anwendungsbeschränkungen
Häufigste unerwünschte Wirkungen sind Reaktionen an der Injektionsstelle, Überempfindlichkeitsreaktionen und erhöhte Leberenzyme.[2]
Es liegen keine bzw. nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Donidalorsen bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität.[2]
Entwicklung und Zulassung
Der Wirkstoff wurde von Ionis Pharmaceuticals entwickelt. Er hatte in der EU den Status als Orphan-Arzneimittel (Arzneimittel für seltenen Krankheiten),[7] ebenso in den USA.[8]
Weblinks
- Dawnzera (donidalorsen) auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur