Grapiprant
chemische Verbindung
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Grapiprant (Handelsname Galliprant) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Piprante, der in der Tiermedizin zur Behandlung von milden bis moderaten Schmerzen bei Arthrose des Hundes eingesetzt wird. Als selektiver Antagonist des Prostaglandin-EP4-Rezeptors hemmt er die Schmerz- und Entzündungsvermittlung durch Prostaglandin E2, ohne dabei die Cyclooxygenase zu inhibieren; er zählt zu den nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR). Die Zulassung durch das Center for Veterinary Medicine der FDA erfolgte im März 2016; die Europäische Kommission (EC) erteilte 2018 eine auf die Schmerzindikation beschränkte Zulassung.[3][1]
| Strukturformel | ||||||||||||||||||||||
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| Allgemeines | ||||||||||||||||||||||
| Freiname | Grapiprant | |||||||||||||||||||||
| Andere Namen |
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| Summenformel | C26H29N5O3S | |||||||||||||||||||||
| Kurzbeschreibung |
weißes bis cremefarbenes kristallines Pulver[1] | |||||||||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | ||||||||||||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | ||||||||||||||||||||||
| ATC-Code | ||||||||||||||||||||||
| Wirkstoffklasse | ||||||||||||||||||||||
| Wirkmechanismus |
selektiver Prostaglandin-EP4-Rezeptor-Antagonist | |||||||||||||||||||||
| Eigenschaften | ||||||||||||||||||||||
| Molare Masse | 491,61 g·mol−1 | |||||||||||||||||||||
| Aggregatzustand |
fest | |||||||||||||||||||||
| Schmelzpunkt |
> 136 °C[1] | |||||||||||||||||||||
| Löslichkeit |
sehr schwer löslich in Wasser (0,041 mg·l−1); löslich in DMSO[1] | |||||||||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | ||||||||||||||||||||||
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| Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). | ||||||||||||||||||||||
Anwendung
Anwendungsgebiete
Grapiprant ist in den USA zur Kontrolle von Schmerz und Entzündung im Zusammenhang mit Osteoarthrose bei Hunden zugelassen; in der Europäischen Union ist die Zulassung auf die Schmerzbehandlung beschränkt.[4][1]
Gegenanzeigen und Warnhinweise
Grapiprant darf nicht bei Hunden mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff angewendet werden. Auch bei trächtigen, säugenden oder zur Zucht bestimmten Tieren ist Grapiprant kontraindiziert.[5][4] Die Sicherheit bei Hunden unter neun Monaten oder unter 3,6 kg Körpermasse ist nicht belegt.[5][4]
Art der Anwendung
Grapiprant wird einmal täglich oral verabreicht. In pharmakokinetischen Untersuchungen war die Resorption bei nüchternen Hunden höher als nach Fütterung, dementsprechend wird die Gabe vorzugsweise nüchtern empfohlen.[6][4]
Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Anwendung mit anderen NSAR oder Glucocorticoiden sollte vermieden werden. Für weitere gleichzeitig verabreichte, stark proteingebundene oder den Abbau hemmende Arzneistoffe liegen beim Hund nur begrenzte Daten vor.[4]
Nebenwirkungen
Häufigste Nebenwirkungen sind gastrointestinaler Natur, insbesondere Erbrechen, Durchfall beziehungsweise weicher Kot und Appetitminderung. Außerdem wurden Lethargie sowie Abnahmen von Albumin und Gesamtprotein im Serum beschrieben.[4]
Schädlicher Gebrauch und Überdosierung
Sicherheitsstudien bescheinigen Grapiprant ein akzeptables Verträglichkeitsprofil mit breiter Sicherheitsmarge.[7] Bei experimentellen Überdosierungen mit etwa dem 2,5- beziehungsweise 15-Fachen der empfohlenen Dosis traten weicher und schleimhaltiger Kot, vereinzelt blutiger Stuhl sowie Erbrechen auf.[5]
Pharmakologie
Wirkungsweise (Pharmakodynamik)
Prostaglandin E2 (PGE2) entfaltet seine pro-inflammatorische Wirkung (Hautrötung, Ödem und Schmerz) über vier Rezeptor-Untertypen (EP1 bis EP4). Der EP4-Rezeptor vermittelt dabei maßgeblich die PGE2-induzierte Schmerzentstehung und Entzündungsreaktion. Grapiprant bindet selektiv an diesen Rezeptor und blockiert ihn kompetitiv, ohne in die Arachidonsäurekaskade oder die Prostaglandinsynthese einzugreifen. Da die physiologischen Funktionen der übrigen Prostaglandin-Rezeptoren sowie die zytoprotektiven Effekte der COX-Produkte erhalten bleiben, unterscheidet sich Grapiprant damit grundlegend von klassischen cyclooxygenasehemmenden NSAR.
In mehreren entzündlichen Schmerzmodellen der Ratte wurde eine dosisabhängige analgetische Wirkung nachgewiesen. Auf Grundlage von Rezeptorbindungsaffinitäten (Ki 20 nM an der Ratte, 24 nM am Hund), Plasmaproteinbindungsbestimmungen und den Ergebnissen aus Rattenmodellen wurde die wirksame Dosis beim Hund auf 1,3 bis 1,7 mg/kg geschätzt, woraus die zugelassene Tagesdosis von 2 mg/kg abgeleitet wurde.[8]
Pharmakokinetik
Grapiprant wird nach oraler Gabe beim Hund rasch resorbiert. In Studien mit nüchternen Hunden lag die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration bei etwa 0,4 bis 1 Stunde; nach Fütterung verzögerte sie sich auf etwa 3 Stunden. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt in Hundestudien etwa 4 bis 6 Stunden. Die Serumproteinbindung ist hoch (etwa 95 %). Die geschätzte orale Bioverfügbarkeit ist bei nüchternen Hunden deutlich höher als nach Fütterung.[6][9][1]
Handelspräparate
Galliprant ist als aromatisierte Tablette in den Stärken 20 mg, 60 mg und 100 mg erhältlich; die 20- und 60-mg-Tabletten sind teilbar.[4]
Literatur
- I. Sartini, M. Giorgi: Grapiprant: A snapshot of the current knowledge. In: Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. Band 44, Nr. 5, 2021, S. 679–688, doi:10.1111/jvp.12983, PMID 34057218
- K. Kirkby Shaw, L. C. Rausch-Derra, L. Rhodes: Grapiprant: an EP4 prostaglandin receptor antagonist and novel therapy for pain and inflammation. In: Veterinary Medicine and Science. Band 2, Nr. 1, 2016, S. 3–9, doi:10.1002/vms3.13, PMID 29067176
- A. Nagahisa, T. Okumura: Pharmacology of grapiprant, a novel EP4 antagonist: receptor binding, efficacy in a rodent postoperative pain model, and a dose estimation for controlling pain in dogs. In: Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. Band 40, Nr. 3, 2017, S. 285–292, doi:10.1111/jvp.12349, PMID 27597397