Januskinasen

Enzymfamilie From Wikipedia, the free encyclopedia

Januskinasen (Abkürzung JAK) sind zytoplasmatische Tyrosinkinasen (spezielle Enzyme), welche unter anderem mit Zytokin-Rezeptoren assoziiert sind.[1]

Römische Gottheit Janus
JAK-STAT-Signalweg

Die Januskinasen sind nach dem altrömischen Gott des Anfangs und Endes Janus benannt, der häufig mit einem Doppelgesicht dargestellt wird, was eine bildhafte Beschreibung der Wirkungsweise dieses Enzyms bietet.

Eigenschaften

Schematischer Aufbau der Januskinasen(JH = Janus-Homologiedomänen)

Die JAK-Familie besteht bei Säugetieren aus den vier Proteinen JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2.[2][3] Sie bestehen je aus über 1000 Aminosäuren und haben eine molare Masse von 120 bis 130 kDa. JAK1, JAK2 und TYK2 werden ubiquitär exprimiert (in nahezu allen Zelltypen gebildet), während die Expression von JAK3 auf Zellen der myeloischen und lymphoiden Abstammungslinien beschränkt ist.[3] Der Vergleich der JAK-Sequenzen zeigt sieben Regionen mit hoher Homologie (Janus-Homologiedomänen JH1 bis JH7).[3] JH1 ist die Domäne, die für die enzymatische Aktivität der JAK verantwortlich ist. JH2 stellt eine Pseudokinasedomäne dar, die für die katalytische Aktivität von JH1 erforderlich zu sein scheint. Die N-aminoterminale JAK-Region JH3 bis JH7 erstreckt sich über 550 Aminosäuren und ist an der Rezeptorassoziation beteiligt. Funktionell ist der N-terminale Bereich relativ divergent und scheint eine wichtige Rolle bei der Spezifität der Rezeptorbindung zu spielen.[3]

JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2 lassen sich in ihren spezifischen Funktionen unterscheiden und in verschiedenen Zellen agieren:

Funktion
JAK 1 Signalweiterleitung von entzündungsfördernden Zytokinen und Regulation der Immunantwort

Zytokine: IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IFN-I

Aktiv in: T-Zellen, B-Zellen, natürliche Killerzellen, dendritischen Zellen, Makrophagen, verschiedenen Gewebetypen (z. B. Epithelzellen)

JAK 2 Signalweiterleitung von verschiedenen Zytokinen, die mit der Regulation der Blutbildung in Verbindung stehen

Zytokine: IL-3, Erythropoetin, Thrombopoetin, GH (Wachstumshormon) Aktiv in: Hämatopoetische Stammzellen, Erythrozyten, Thrombozyten, Leukozyten

JAK 3 Signalweiterleitung zur Entwicklung und Funktion von T-Zellen und natürlichen Killerzellen

Zytokine: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

Aktiv in: T-Zellen (besonders häufig), natürliche Killerzellen, natürliche T-Killerzellen, Lymphozyten

TYK 2 Signalweiterleitung von verschiedenen Zytokinen, die der Regulation des Immunsystems und der Immunantwort dienen

Zytokine: IL-12, IL-23, IL-10, IFN-α, IFN-β

Aktiv in: T-Zellen, B-Zellen, dendritischen Zellen, Makrophagen

Funktion

Im Gegensatz zu Rezeptor-Tyrosinkinasen besitzen die Zytokin-Rezeptoren 1 und 2 keine eigene Enzymaktivität und benötigen daher Januskinasen (welche ursprünglich als „Just Another Kinase“ bezeichnet wurde), um intrazelluläre Signalkaskaden zu aktivieren. Die Januskinasen werden durch die Bindung eines Liganden an den Rezeptor unter Konformationsänderung und Dimerisierung aktiviert und phosphorylieren sich daraufhin gegenseitig. Anschließend phosphorylieren sie Tyrosinreste am Rezeptor, wodurch Andockstellen für STAT-Proteine (signal transducer and activator of transcription) entstehen. Diese werden nach Bindung an den Rezeptor durch JAK phosphoryliert, dissoziieren, bilden Homo- oder Heterodimere und translozieren in den Zellkern, wo sie als Transkriptionsfaktoren die Expression spezifischer Zielgene regulieren.

Der JAK-STAT-Signalweg vermittelt damit die Signaltransduktion zahlreicher Zytokine, Interferone und Interleukine, aber auch von Erythropoetin, Wachstumshormon, Prolaktin und Leptin. Die auf diesem Weg regulierten Gene tragen unter anderem zu Proliferation, Differenzierung oder Apoptose von Zellen bei und vermitteln vor allem proinflammatorische, immunmodulatorische, hämatopoetische oder antiproliferative Effekte. Über die JAK- und STAT-Proteine vermitteln viele Zytokine, Interferone und Interleukine, aber auch Erythropoetin, das Wachstumshormon (GH) sowie Prolaktin und Leptin ihre Signale.

Januskinasen sind nach dem doppelköpfigen römischen Gott Janus bekannt, dem Wächter der Tore, da sie zwei ähnliche Proteindomänen besitzen, von denen aber nur eine funktional ist. Januskinase-Inhibitoren können diesen Signalweg unterbinden, indem sie an die JAK binden und deren katalytische Aktivität hemmen. Ein Ligand kann dann zwar weiterhin an den Rezeptor binden, die nachgeschaltete Signalweiterleitung bleibt jedoch aus, sodass STATs inaktiv bleiben und entsprechende Zielgene nicht exprimiert werden. Eine andere Bezeichnung bei JAK steht für just another kinase (etwa: nur eine weitere Kinase), da zum Zeitpunkt der Entdeckung ihre Funktion noch unbekannt war.[4]

Hemmung der Januskinasen

Januskinasen lassen sich durch Januskinasen-Inhibitoren (JAK-Hemmer, JAKi, JAKinibe) hemmen. Diese Substanzen, die somit zu den Kinasehemmern gehören, können sich in der Spezifität für das Zielprotein unterscheiden, so dass man je nach Selektivität unterscheidet in JAK1-Hemmer, JAK2-Hemmer usw. Anders als die hochmolekularen Biologika können sie oral verabreicht (eingenommen) werden. Zu der Stoffgruppe gehören u. a. die folgenden Substanzen, die insbesondere im Bereich von immunologischen, chronisch-entzündlichen und hämatologischen Erkrankungen zur Anwendung kommen:

  • Ruxolitinib wird u. a. zur Behandlung der Polycythaemia vera, diverser Formen der Myelofibrose und off-label der Essentiellen Thrombozythämie eingesetzt.[5][6]
  • Tofacitinib (Handelsname: Xeljanz; Hersteller: Pfizer) ist EU-weit zugelassen zur Behandlung der moderaten bis schweren rheumatoiden Arthritis (2017),[7] der Psoriasisarthritis (2018), der moderat bis schweren Colitis ulcerosa (2018), der juvenilen idiopathischen Arthritis (2021) und der röntgenologischen axiale Spondyloarthritis (axSpA) (Morbus Bechterew, 2021; für die nicht-röntgenologische Form liegt keine Zulassung in der EU vor).
  • Upadacitinib (Rinvoq, Hersteller: AbbVie) ist in den USA seit August 2019 und in der EU seit Dezember 2019[8] zugelassen zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis. Zulassungserweiterungen betreffen die Behandlung der Psoriasisarthritis (2021), der röntgenologischen axSpA (2021) und der nicht-röntgenologischen axSpA (2022), die atopische Dermatitis (2021) sowie mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (2022)[9].
  • Filgotinib (Hersteller: Gilead Sciences) wurde 2020 in der Indikation rheumatoide Arthritis in der EU zugelassen.[10] Die Indikationserweiterung zu Colitis ulcerosa folgte bzw. 2021.
  • Oclacitinib ist beim Hund zur Behandlung der atopischen Dermatitis[11] sowie des mit allergischer Dermatitis einhergehenden Juckreizes zugelassen.[12]
  • Itacitinib ist ein Inhibitor, der selektiver und stärker JAK1 als JAK2 hemmt.[13] Für die Behandlung von Graft-versus-Host-Reaktionen hat die Substanz einen Status als Orphan-Arzneimittel.[14]
  • Pacritinib ist seit 2022 in den USA zur Behandlung der Myelofibrose zugelassen.
  • Baricitinib ist in der Europäischen Union seit 2017, in den USA seit 2018, zugelassen zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, ferner seit 2020 in der EU zur Behandlung der atopischen Dermatitis (Neurodermitis), seit 2022 zur Behandlung der schwerwiegenden Alopecia areata. Die WHO empfiehlt Baricitinib seit Januar 2022 zur Kombinationsbehandlung von COVID-19-Erkrankten mit schwerem Verlauf.
  • Abrocitinib ist in der Europäischen Union seit 2021 zur Behandlung der mittelschweren bis schweren atopischen Dermatitis (Neurodermitis) zugelassen.[15]
  • Fedratinib ist in der Europäischen Union seit 2021 zur Behandlung krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptomen bei erwachsenen Patienten mit primärer Myelofibrose, Post-Polycythaemia Vera-Myelofibrose oder Post-Essentieller Thrombozythämie-Myelofibrose zugelassen, wenn diese Patienten vorher nicht schon mit einem anderen JAK-Inhibitor therapiert wurden. Es hemmt selektiv JAK2 und die FMS-ähnliche Tyrosinkinase 3 (FLT3).[16]

Anders als bei den biotechnologisch hergestellten TNF-Blocker besteht bei der Behandlung mit Januskinase-Hemmern ein erhöhtes Risiko für eine Reaktivierung einer Infektion mit dem Varizella-Zoster-Virus (Gürtelrose, Herpes zoster). In einer Metaanalyse kam es zu 3,2 Infektionen pro 100 Patientenjahren. Das relative Risiko betrug für Tofacitinib 2,0, für Baricitinib 3,2 und für Upadacitinib 3,0, ohne dass der genaue Mechanismus bekannt ist. Daher wird eine Schutzimpfung vor Therapieeinleitung empfohlen.[17] Ebenso ist eine Reaktivierung des Cytomegalievirus zu beobachten, in einer Phase-III-Studie mit Ruxolitinib in 26 % gegen 21 % in der Kontrollgruppe.[18]

Risiken

Im November 2022 veröffentlichte die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) Empfehlungen zur Vermeidung schwerer Nebenwirkungen von JAK-Inhibitoren, darunter Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Blutgerinnsel, Krebs und schwere Infekte. Demnach sollen JAK-Inhibitoren bei älteren Patienten (ab 65 Jahren), Rauchern oder ehemaligen starken Rauchern sowie Patienten mit erhöhtem Krebs- oder Herz-Kreislauf-Risiko nur noch dann eingesetzt werden, wenn keine anderen Medikamente geeignet oder verfügbar sind. Bei Patienten mit Risiko für Blutgerinnsel sollen sie nur mit Vorsicht eingesetzt werden.[19] Grundlage dieser Empfehlungen sind vor allem die Ergebnisse einer randomisierten Studie, die ein erhöhtes Krebs- und Herz-Kreislauf-Risiko unter dem JAK-Inhibitor Tofacitinib zeigte (ORAL Surveillance-Studie).[20]

Das BfArM hat 2023 einen aktualisierten Leitfaden zur Minimierung dieser Risiken herausgebracht.[21][22] Hierbei sollten JAKis bei Patienten über 65 Jahren, mit schweren kardiovaskulären Risikofaktoren (z. B. Herzinfarkt oder Schlaganfall), mit Risikofaktoren für maligne Erkrankungen oder bei Rauchern (bzw. ehemalige Langzeitrauchern) nur dann angewendet werden, falls keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für venöse Thromboembolien (VTE), die nicht den oben genannten Patientengruppen zuzuordnen sind, sollten JAK-Inhibitoren mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Bei Patientenkollektiven mit erhöhtem Risiko für VTE, Malignitäten oder schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse ist, sofern möglich, eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.

Literatur

Weblinks

Einzelnachweise

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