Kynurenin-3-Monooxygenase

Gen der Spezies Homo sapiens From Wikipedia, the free encyclopedia

Kynurenin-3-Monooxygenase (KMO) ist ein Enzym, das die Hydroxylierung von Kynurenin zu 3-Hydroxykynurenin katalysiert. Diese Reaktion ist ein Teilschritt im Katabolismus der Aminosäure Tryptophan und der Synthese von NAD und neurologisch aktiver Stoffe. KMO kommt in Tieren und manchen Pilzen und Bakterien vor. Beim Menschen ist sie in größeren Mengen in Leber, Plazenta und im Immunsystem lokalisiert, wobei sie in der Membran der Mitochondrien verankert ist und in das Zytosol ragt.

Schnelle Fakten Eigenschaften des menschlichen Proteins, Bezeichner ...

Kynurenin-3-Monooxygenase

Kynurenin-3-Monooxygenase homodimer, Rattus norvegicus


Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur	486 Aminosäuren
Sekundär- bis Quartärstruktur	multipass Membranprotein
Kofaktor	FAD
Isoformen	3
Bezeichner
Gen-Name	KMO
Externe IDs	OMIM: 603538 UniProt O15229
Enzymklassifikation
EC, Kategorie	1.14.13.9, Monooxygenase
Reaktionsart	Hydroxylierung
Substrat	Kynurenin + NADPH + O₂
Produkte	3-Hydroxykynurenin + NADP⁺ + H₂O
Vorkommen
Homologie-Familie	Hovergen
Übergeordnetes Taxon	Bakterien, Pilze, Tiere

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Medizinische Bedeutung

Kynurenin-3-Monooxygenase Mangel

Eine verminderte enzymatische Aktivität der Kynurenin-3-Monooxygenase (KMO-Mangel) kann durch genetische Polymorphismen bzw. im Rahmen eines entzündlichen Geschehens durch Cytokine sowie durch die Enzyme Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) und Tryptophan-2,3-Dioxygenase (TDO) verursacht werden.^[1]^[2]^[3] Typischerweise kommt es dabei zu einer Anhäufung (Kumulation) von Kynurenin und einer Verschiebung des Tryptophanstoffwechsels hin zu Kynurensäure, Anthranilsäure und deren weiteren Stoffwechselprodukten.^[4] Solche Veränderungen sind für Krankheiten des Gehirns (neurologische und psychiatrische Erkrankungen wie bspw. Schizophrenie und Ticstörungen)^[5]^[6]^[7]^[8]^[9]^[10] und der Leber^[11]^[12] beschrieben. Eine häufige Konstellation bei verschiedenen entzündlichen (z. B. Rheumatoide Arthritis), neuropsychiatrischen und malignen Erkrankungen ist eine gleichzeitig erhöhte Kynurenin/Tryptophan ratio durch Akkumulation von Kynurenin vor dem nächsten Stoffwechselschritt, der Hydroxylierung zu 3-Hydroxykynurenin infolge Katalysierung durch Kynurenin-3-Monooxygenase (KMO).^[13]^[14]

Hochregulation

Bei pneumokokkaler Meningitis ist ein Anstieg der Aktivität der KMO beschrieben, der zu einer Anhäufung des neurotoxischen 3-Hydroxykynurenin führt. Dies trägt zu den neurologischen Schäden durch diese Infektionskrankheit bei. Mit cerebraler Malaria befallene Mäuse lebten dreimal so lang, wenn ihre KMO gehemmt wurde. Eine Rolle bei Chorea Huntington wird diskutiert.^[15]^[16]^[17]

Pharmakologie

KMO wird als Target bei neurodegenerativen Erkrankungen diskutiert, da ihre Hemmung die Menge des NMDA-Rezeptor-Antagonisten Kynurenin erhöht.^[18]^[19]^[20]^[21]

Katalysierte Reaktion

+ NADPH + O₂ $\longrightarrow$
$\longrightarrow$ + NADP⁺ + H₂O

L-Kynurenin wird unter Verbrauch von NADPH und Sauerstoff zu 3-Hydroxy-L-kynurenin umgesetzt.

Weblinks

Wikibooks: Biochemie und Pathobiochemie: Tryptophan-Stoffwechsel – Lern- und Lehrmaterialien

reactome.org: kynurenine + O2 + NADPH + H+ ⇒ 3-hydroxykynurenine + NADP+ + H2O

Einzelnachweise

[1]
Norbert Müller: The impact of neuroimmune dysregulation on neuroprotection and neurotoxicity in psychiatric disorders - relation to drug treatment. In: Dialogues Clin Neurosci. 11, 2009, S. 319–332.
[2]
Robert Dantzer, Jason C. O’Connor, Gregory G. Freund u. a.: From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. In: Nature Publishing Group. Vol 9, Januar 2008.
[3]
N. Müller, A. M. Myint, M. J. Schwarz: Inflammatory Biomarkers and Depression. In: Neurotox Res. 19, 2010, S. 308–318.
[4]
Ikwunga Wonodi, O. Colin Stine, Korrapati V. Sathyasaikumar u. a.: Downregulated Kynurenine 3-Monooxygenase Gene Expression and Enzyme Activity in Schizophrenia and Genetic Association With Schizophrenia Endophenotypes. In: Arch Gen Psychiatry. 68, 2011, S. 665–674.
[5]
Maria Holtze, Peter Saetre, Göran Engberg u. a.: Kynurenine 3-monooxygenase polymorphisms: relevance for kynurenic acid synthesis in patients with schizophrenia and healthy controls. In: J Psychiatry Neurosci. 37, 2012, S. 53–57.
[6]
Brian M. Campbell, Erik Charych, Anna W. Lee, Thomas Möller: Kynurenines in CNS disease: regulation byinflammatory cytokines. In: Frontiers in Neuroscience. Neuroendocrine Science. Vol. 8, 2014, Article 12.
[7]
P. J. Hoekstra, G. M. Anderson, P. W. Troost: Plasma kynurenine and related measures in tic disorder patients. In: Eur Child Adolesc Psychiatry. 16 Suppl 1, 2007, S. 71–77.
[8]
Serdar M. Dursun, Gillian Farrar, Sheila L. Handley u. a.: Elevated plasma kynurenine in Tourette syndrome. In: Molecular and Chemical Neuropathology. 21, 1994, S. 55–60.
[9]
H. Rickards, S. M. Dursuna, G. Farrar: Increased plasma kynurenine and its relationship to neopterin and tryptophan in Tourette's syndrome. In: Psychological Medicine. 26, 1996, S. 857–862.
[10]
Erik Kwidzinski: Beteiligung der Indolamin 2,3-Dioxygenase (IDO) an Immunregulation des zentralen Nervensystems. Dissertation. Humboldt-Universität zu Berlin, 13. Februar 2006, urn:nbn:de:kobv:11-10059777
[11]
A. Buness, A. Roth, A. Herrmann, O. Schmitz, H. Kamp u. a.: Identification of Metabolites, Clinical Chemistry Markers and Transcripts Associated with Hepatotoxicity. In: PLoS ONE. 9, 2014, S. e97249. doi:10.1371/journal.pone.0097249
[12]
Hirata Yukiko, Kawachi Takashi, Sugimura Takashi: Fatty liver induced by injection of L-tryptophan. In: Biochimica et Biophysica Acta. (BBA) - Lipids and Lipid Metabolism. 144, 1967, S. 233–241.
[13]
K. Schroecksnadel, S. Kaser, G. Neurauter u. a.: Increased Degradation of Tryptophan in Blood of Patients with Rheumatoid Arthritis. In: The Journal of Rheumatology. 30, 2003, S. 9.
[14]
M. Maes, R. Verkerk, S. Bonaccorso u. a.: Depressive and anxiety symptoms in the early puerperium are related to increased degradation of tryptophan into kynurenine, a phenomenon which is related to immune activation. In: Life Sci. 71, 2002, S. 1837–1848.
[15]
C. L. Bellac, R. S. Coimbra, S. Christen, S. L. Leib: Pneumococcal meningitis causes accumulation of neurotoxic kynurenine metabolites in brain regions prone to injury. In: Neurobiol. Dis. Band 24, Nr. 2, November 2006, S. 395–402, doi:10.1016/j.nbd.2006.07.014, PMID 16956766.
[16]
C. J. Clark, G. M. Mackay, G. A. Smythe, S. Bustamante, T. W. Stone, R. S. Phillips: Prolonged survival of a murine model of cerebral malaria by kynurenine pathway inhibition. In: Infection and Immunity. Band 73, Nr. 8, August 2005, S. 5249–5251, doi:10.1128/IAI.73.8.5249-5251.2005, PMID 16041050, PMC 1201246 (freier Volltext).
[17]
F. Giorgini, P. Guidetti, Q. Nguyen, S. C. Bennett, P. J. Muchowski: A genomic screen in yeast implicates kynurenine 3-monooxygenase as a therapeutic target for Huntington disease. In: Nature Genetics. Band 37, Nr. 5, Mai 2005, S. 526–531, doi:10.1038/ng1542, PMID 15806102, PMC 1449881 (freier Volltext).
[18]
UniProt O15229
[19]
M. Hamann, S. E. Sander, A. Richter: Effects of the kynurenine 3-hydroxylase inhibitor Ro 61-8048 after intrastriatal injections on the severity of dystonia in the dt sz mutant. In: Eur J Pharmacol. Band 586, Nr. 1–3, Mai 2008, S. 156–159, doi:10.1016/j.ejphar.2008.02.052, PMID 18353306.
[20]
L. Grégoire, A. Rassoulpour, P. Guidetti u. a.: Prolonged kynurenine 3-hydroxylase inhibition reduces development of levodopa-induced dyskinesias in parkinsonian monkeys. In: Behav. Brain Res. Band 186, Nr. 2, Januar 2008, S. 161–167, doi:10.1016/j.bbr.2007.08.007, PMID 17868931.
[21]
B. Poeggeler, A. Rassoulpour, H. Q. Wu, P. Guidetti, R. C. Roberts, R. Schwarcz: Dopamine receptor activation reveals a novel, kynurenate-sensitive component of striatal N-methyl-D-aspartate neurotoxicity. In: Neuroscience. Band 148, Nr. 1, August 2007, S. 188–197, doi:10.1016/j.neuroscience.2007.05.033, PMID 17629627, PMC 2034343 (freier Volltext).

Kynurenin-3-Monooxygenase Mangel

Hochregulation

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