Locus-Kontrollregion
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Als Locus-Kontrollregionen (englisch locus control region, LCRs) werden DNA-Sequenzabschnitte im Genom von Eukaryoten bezeichnet, welche die Transkriptionsrate benachbarter Gene gewebsspezifisch steigern oder verringern.[2]
Eigenschaften
Das Konzept der Locus-Kontrollregionen basiert auf der Beobachtung, dass die gewebsspezifische Regulation der Genexpression sowohl während der Embryonalentwicklung als auch in ausgewachsenen Organismen nicht nur auf regulatorischen Elementen in der unmittelbaren Nachbarschaft beruht (wie Promotor, Enhancer, Silencer), sondern auch auf Wechselwirkungen mit weiter entfernt liegenden regulatorischen Elementen auf dem gleichen Chromosom. Somit gehören LCR zu den Cis-Elementen. LCRs können viele tausend Basenpaare vom Transkriptionsstart entfernt liegen.[3] Sie sind experimentell empfindlich gegenüber einem DNase-I-Verdau, daher nimmt man an, dass sie eine entwundene Chromatinstruktur haben.[4] Bei LCRs spielt die Superspiralisierung bzw. die Entwindung der DNA eine Rolle. LCRs können eine essentielle Voraussetzung zur Transkription bestimmter Gene in bestimmten Bereichen darstellen. LCR wirken positionsunabhängig auf mehrere Gene und wirken stärker, wenn sie wiederholt werden.[4]
Vertreter
Beim Menschen sind 20 Genfamilien bekannt, deren Expression über LCRs kontrolliert wird. Ein bekanntes Beispiel ist der LCR des β-Globin-Locus.[5] Dabei wirkt die LCR als sehr starker Enhancer, der sich trotz mehrerer tausend Basenpaare Entfernung in räumlicher Nähe zum Gen befindet, wodurch eine starke Genexpression entsteht.[6] Der β-Globin-Locus hat fünf separate DNase-I-sensitive Bereiche (HS1-5, von engl. hypersensitive site), von denen der zweite der stärkste Enhancer ist und der dritte die Entwindung der DNA am stärksten begünstigt.[6] Die LCR des humanem Hämoglobin-A-Genclusters ist etwa 16,5 kb und die des Hämoglobin-B-Genclusters ist 38,7 kb lang.[7] Das Histon H3K27 ist dort stark acetlyiert und die LCR bindet den Mediator MED1 und BRD4.[7] Dadurch wird die RNA-Polymerase II rekrutiert.[4] Eine Deletion der LCR beim β-Globin-Locus führt bei Menschen und Mäusen zu verminderter Genexpression und kann in einer Thalassämie resultieren.[3] Ein weiteres gut untersuchtes Beispiel tritt bei TH2-Zellen auf.[8]
Modellvorstellungen
Es gibt zwei Modelle, wie LCRs ihre Wirkung auf die Transkription, viele Basenpaare von ihrem Standort entfernt, entfalten können.[9]
- Das Looping model
- Die LCR-Sequenz der DNA bildet eine Schlaufe, welche sich dem Gen, das transkribiert werden soll, annähert. Dabei nähert sich diese Schlaufe so nah an die Bindungsstellen der Transkriptionsmaschinerie (ein Proteinkomplex) an, sodass die LCR Einfluss auf die Transkription dieses Gens nehmen kann.[10]
- Das Spreading model
- Ein durch ein regulatorisches Element entstehendes Signal breitet sich entlang des Chromatins aus, bis es auf einen proximalen Promotor trifft.
Geschichte
Die LCRs wurden in den 1990er-Jahren identifiziert. Bei Studien an transgenen Mäusen wurde festgestellt, dass die LCR für die normale Regulation der Genexpression von Beta-Globinen verantwortlich ist.[11]