Mikromischer
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Mikromischer sind Bauteile der Mikrofluidik. Sie werden in der Verfahrenstechnik zum Vermischen von Fluiden genutzt. Solche Mischer finden Anwendung in der pharmazeutischen, chemischen, biotechnologischen und analytischen Technik in Prozessen, die besonders schnelle und präzise Vermischungen erfordern. Typischerweise sind die charakteristischen Kanalgrößen der Mikromischer im Bereich weniger Mikrometer bis wenigen Millimetern.[1]
Sie können unter 1 mL/h bis 10.000 L/h betrieben werden, wobei die Mischprinzipien in den Großmaßstab durch Scale-Up oder Numbering-Up übersetzt werden können. Aus diesem Grund eignen sich Mikromischer nicht nur für die Entwicklung und Analytik, sondern auch für die chemische oder biotechnologische Produktion.[2][3]
Anwendung
Mikromischer können kleinste Mengen an Substanzen mischen und werden in der pharmazeutischen und chemischen Industrie verwendet. Aus strömungstechnischen Besonderheiten im Bereich der Gewichtskraft und der inneren Reibung verhalten sich mikrofluidische anders als makrofluidische Prozesse, so dass andere Effekte z. B. bei der Nanopartikelherstellung, erzielt werden können. Der größte Unterschied hierbei ist, dass deutlich größere Oberflächen zu Volumen Verhältnis als bei makroskopischen Mischern, wodurch Reibungskräfte gegenüber den Trägheitskräften dominieren. Beim Durchströmen entsteht dadurch eine laminare Strömung ohne nennenswerte Turbulenzen und demzufolge kleine Reynoldszahlen[2]. Dadurch erfolgt das Mischen von Fluiden hauptsächlich durch Diffusion, was eine genaue Kontrolle des Mischprozesses auf molekularer Ebene ermöglicht. Die kleinen Maßstäbe der Mischkanäle führen zusätzlich zu sehr geringen Mischzeiten von bis zu wenigen Millisekunden.[4]
Ein sehr aktuelles Anwendungsfeld mikrofluidischer Mischer liegt in der Herstellung von Nanopartikeln für die Nanomedizin, insbesondere bei der Verkapselung von Wirkstoffen in Nanopartikel wie z. B. Lipidnanopartikel (LNPs), Liposomen oder polymere Nanopartikel. Mikromischer ermöglichen dabei durch die Kontrolle der Mischzeit definierte Größen, enge Größenverteilung und hohe Verkapselungseffizienzen[5]. Dies ist entscheidend für die effektive Freisetzung des Arzneimittels. Ein prominentes Beispiel hierfür ist der COVID-19-Impfstoff Comirnaty® von BioNTech/Pfizer, der durch kontinuierliches Mischen der mRNA mit Lipiden in einem T-Mischer hergestellt wurde.
Mischertypen
Es gibt zwei Arten von Mikromischern: passive und aktive. Aktive Mischer verwenden eine externe Energiequelle, entweder elektrisch oder magnetisch, um die Fluide zu mischen. Antriebsfelder für aktive Mischer können beispielsweise ein Ultraschallfeld, ein magnetisches Feld, oder ein elektrisches Feld sein[6]. Beispiele für aktive Mikromischer sind:
- Coriolis Mikroreaktor
Auf einer sich drehenden Scheibe werden die zu mischenden Fluide durch Mikrokanäle gepumpt. Der hierbei auftretende Corioliseffekt bewirkt eine Vermischung.
- Akustische Mischer
Ein piezoelektrischer Oszillator überträgt eine hochfrequente Schwingung auf Bläschen, die in Kavitäten immobilisiert sind. Durch akustische Oberflächenwellen wird eine Mikro-Strömung („acoustic streaming“) im flüssigen Medium induziert, welche den Mischprozess antreibt. Für eine maximale Mischleistung werden die Gasbläschen bei ihrer eigenen Resonanzfrequenz zur Schwingung angeregt.[7]
Passive Mischer haben keine eigene Energiequelle und nutzen Druckdifferenzen, um den Fluss des Fluids zu steuern. Sie mischen die Fluide durch Reduktion des Abstandes im Kontakt befindlichen Medien und dadurch Beschleunigung der Diffusion[6][2]. Die passiven Mischer kann man in folgende Mischertypen unterscheiden:
- Laminationsmischer
Laminationsmischer sind passive Mikromischer, in denen zwei oder mehrere Flüssigkeitsströme zusammengeführt werden, sodass parallele Flüssigkeitsschichten entstehen. Unterschieden wird dabei in Y-Mischer, Multilaminationsmischer und Split- and Recombine-Mischer. Die einfachste Bauweise eines Laminationsmischers ist ein Y-Mischer oder T-Mischer mit nur einem Laminationsschritt, bei dem in einem einzigen Laminationsschritt zwei Ströme nebeneinander in einen Kanal geführt werden.[8]
Multilaminationsmischer erzeugen ein alternierendes, interdigitales Zuführungsarray, indem die Flüssigkeitsströme in einem Schritt in mehrere dünne Schichten aufgeteilt und wieder in einem Kanal zusammengeführt werden. Diese Mischer sind aufgrund der mikrostrukturierten Kanäle empfindlich gegenüber Partikeln und Verunreinigungen.[9] Durch geeignete, benachbarte Anordnung der Auslässe wird eine effektive Vermischung erzielt.
Split-and-Recombine-Mischer(SAR-Mischer) funktionieren durch das wiederholte Aufteilen und Zusammenführen der Flüssigkeitsströme. Da sie aus einem strukturierten Einzelkanal bestehen, können diese Mischer auch erfolgreich eingesetzt werden, wenn während der Reaktion Ausfällungen auftreten oder feine Schlämme bzw. Suspensionen verarbeitet werden sollen. Diese Mischer gibt es in verschiedenen Ausführungen, beispielsweise als Raupen-Mischer (Caterpillar-Mixer)[10] oder als Mikromischer mit doppelschichtigen Y-förmigen Mischeinheiten[11].
Das Prinzip der Laminationsmischer basiert auf der Aufteilung der Ströme in mehrere dünne Schichten („Laminae“), wodurch die Kontaktfläche zwischen den Fluiden stark vergrößert und die Diffusionsstrecke vermindert wird. Wenn man bei jedem Schritt einen Strom in Teilströme aufteilt, ergeben sich nach Schritten Schichten mit einer Schichtdicke von der ursprünglichen Dicke des Stroms. Die charakteristische Struktur kann dabei in zweidimensionaler Geometrie (z. B. Y-Mischer) oder dreidimensionaler Geometrie (z. B. Caterpillar-Mischer[10]) stattfinden. Laminationsmischer werden häufig in Anwendungen eingesetzt, bei denen schnelles und kontrolliertes Mischen bei niedrigen Durchflussraten erforderlich ist[8].
- lnjektionsmischer
Injektionsmischer mischen zwei Fluide durch das gezielte Einspeisen eines Fluidstroms in den eines anderen, um dadurch Strömungsstörungen (z. B. Wirbel) und Scherkräfte zu initiieren, die zur Vermischung beider Fluide führen. Dabei wird meist ein Sekundärfluid über seitliche oder zentrale Injektionskanäle in einen Hauptkanal eingeleitet. Die entstehenden lokalen Turbulenzen oder Strömungswirbel fördern die Durchmischung auch bei ansonsten laminarer Gesamtströmung. Zusätzlich werden durch ein hydrodynamisches Fokussieren die Strömungsschicht zusammengedrückt, wodurch die Diffusionswege kürzer werden.[12][13]
- Interdigital-Mikromischer
Der Interdigital-Mikromischer kombiniert ein durch Mehrfachlaminierung erzeugtes regelmäßiges Strömungsmuster mit einer geometrischen Fokussierung, die das Mischen von Flüssigkeiten beschleunigt. Aufgrund dieser zweistufigen Vermischung eignen sich die Interdigitalmischer für eine Vielzahl von Prozessen wie Mischen, Emulgieren, sowie einphasige und mehrphasige organische Synthesen.[14]
- Chaotische Mikromischer
Chaotische Mikromischer nutzen gezielt erzeugte sekundäre Strömungen, um Fluide auf mikroskopischer Ebene effizient zu durchmischen. Ein häufig genutzter Mischer ist dabei der Staggered Herringbone Mischer (SHM), bei dem gezackte Rillen (herringbone = Fischgrätenmuster) auf dem Boden eines Mikrokanals asymmetrisch angeordnet sind. Diese Struktur erzeugt transversale Wirbel und chaotische Advektion, wodurch sich Fluidelemente ständig neu anordnen, ohne dass dafür Turbulenz nötig ist. Der SHM erlaubt somit eine schnelle, diffusionsunterstützte Durchmischung auch bei sehr niedriger Reynolds-Zahl und geringem Druckverlust. Solche Mischer kombinieren strukturelle Einfachheit mit hoher Mischleistung und werden häufig in Lab-on-a-Chip-Anwendungen eingesetzt.[15][16][17]
- Zyklonmischer
Durch einen tangentialen Eintritt in den Mischraum werden die zu mischenden Fluide in Rotation versetzt. Durch strömungsmechanische Vorgänge kommt es zur Vermischung.[18]
Fertigungstechniken
Lithografietechniken sind für die Herstellung von Mikromischern von grundlegender Bedeutung. Bei der Fotolithografie werden Masken und UV-Licht verwendet, um Fotolacke zu strukturieren, wodurch hochauflösende, komplexe Designs ermöglicht werden, gefolgt von Ätz- oder Abscheidungsverfahren (LIGA: steht für die Verfahrensschritte: Lithographie, Galvanik und Abformung). Die Ätztechniken (nass oder trocken) werden benötigt, um die Mikrokanäle selbst auf Grundlage der Lithografie-Maske herzustellen. Beim Nassätzen werden chemische Lösungen zum Abtragen des Materials verwendet, während beim Trockenätzen Plasma oder reaktive Gase für ein kontrolliertes Ätzen eingesetzt werden.
Weitere Herstellungsverfahren sind die Mikrobearbeitung (CNC oder Laser) für den präzisen Materialabtrag, der 3D-Druck (Stereolithografie, selektives Lasersintern, Schmelzschichtverfahren) für den schichtweisen Aufbau komplexer Geometrien und Verbindungstechniken (thermisch, anodisch, adhäsiv, PDMS) zum Verbinden von Mikrokanalsubstraten. Häufig wird eine Kombination verschiedener Techniken verwendet, um einen einzelnen Mikromischer herzustellen.
Die Wahl der geeigneten Fertigungstechnik hängt von mehreren Faktoren ab, darunter:
- die für den Mikromischer verwendeten Materialien (z. B. Silizium, Glas, Polymere, Metalle)
- die Komplexität des Mikrokanaldesigns
- die erforderlichen Strukturgrößen und Toleranzen
- die Kosten für den Herstellungsprozess.