Mogamulizumab

Der Wirkstoff wird angewendet zur Behandlung der beiden häufigsten Unterarten des kutanen T-Zell-Lymphoms, der Mycosis fungoides und des Sézary-Syndroms.^[2][3] Mogamulizumab ist ein systemisch angewendetes Therapeutikum, das seit 2018 in Europa zur Behandlung erwachsener Patienten mit Mycosis fungoides oder Sézary-Syndrom, die mindestens eine vorherige systemische Therapie erhalten haben, zugelassen ist.^[2]

Die Mycosis fungoides und das Sézary-Syndrom werden durch maligne T-Zellen charakterisiert, die primär in der Haut angesiedelt sind.^[4] Auf der Oberfläche dieser malignen T-Zellen wird durchgängig der C-C-Chemokinrezeptor Typ 4 (CCR4) überexprimiert, der am Zelltransport von Lymphozyten zur Haut beteiligt ist.^[5] Mogamulizumab bindet selektiv an CCR4 und befähigt somit das Immunsystem dazu, die malignen T-Zellen mittels antikörperabhängiger zellvermittelter Zytotoxizität (ADCC) zu zerstören.^[6] Die ADCC wird u. a. durch natürliche Killerzellen (NK) vermittelt, die die Fähigkeit haben, bei den von Mogamulizumab gebundenen, CCR4-exprimierenden Tumorzellen den Zelltod auszulösen.^[5][7][8]

Mogamulizumab weist einen reduzierten Fucosegehalt innerhalb seiner Zuckerkette auf. Ermöglicht wird dies durch einen Prozess namens Defucosylierung, welche die Bindungsaktivität des Antikörpers an die Zelle signifikant erhöht und die ADCC deutlich steigert.^[6][9][10]

Im November 2018 erteilte die Europäische Kommission die Marktzulassung für Mogamulizumab zur Behandlung erwachsener Patienten mit Mycosis fungoides oder Sézary-Syndrom nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapie. Grundlage für die Zulassung waren die Ergebnisse der Phase-III-Studie MAVORIC, einer offenen, multinationalen, randomisierten Studie zur systemischen CTCL-Therapie.^[5] Eingeschlossen in die Studie wurden 372 Patienten mit rezidivierendem/r oder refraktärem/r Mycosis fungoides oder Sézary-Syndrom, die mindestens eine vorherige systemische Therapie erhalten haben. In der MAVORIC-Studie wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Mogamulizumab im Vergleich zu Vorinostat (Histon-Deacetylase-Inhibitor; in der EU nicht zugelassen) untersucht. Primärer Endpunkt der Zulassungsstudie war das progressionsfreie Überleben (PFS).^[5]

Mogamulizumab verlängerte das mediane PFS im Vergleich zu Vorinostat signifikant (7,7 Monate vs. 3,1 Monate, HR [95 % KI] = 0,53 (0,41–0,69) p < 0,0001). Die Gesamtansprechrate (ORR), einer der sekundären Endpunkte der Studie, war unter Mogamulizumab signifikant höher als unter Vorinostat (28,0 % vs. 5 %; p < 0,0001). Die ORR wurde als zusammengesetztes Ergebnis aus den Messungen der einzelnen Kompartimente (Haut, Blut, Lymphknoten und innere Organe) angegeben. Bezüglich der untersuchten Einzelkompartimente zeigt Mogamulizumab ein signifikantes und dauerhaftes Ansprechen insbesondere in den Kompartimenten Haut (41,9 % vs. 14,6 % unter Vorinostat) und Blut (66,9 % vs. 16,4 % unter Vorinostat).^[2][5]

Die mediane Zeit bis zur nächsten Behandlung („time to next treatment“; TTNT) stellt einen weiteren klinischen Parameter für die Messung des klinischen Nutzens dar. Die TTNT stellte sich für mit Mogamulizumab behandelte Patienten als deutlich länger dar (11,0 Monate vs. 3,5 Monate unter Vorinostat).^[11] Inzwischen bestätigen Daten aus dem klinischen Behandlungsalltag (RWE-Daten) die Ergebnisse der Zulassungsstudie MAVORIC.^[12][13]

RWE-Daten bestätigten Wirksamkeit und Sicherheit von Mogamulizumab.^[13][14] In einer französischen Studie betrug die ORR 58,7 % (69,5 % bei SS- und 46,0 % bei MF-Patienten).^[13] Das Sicherheitsprofil entsprach dem der Zulassungsstudie.^[13]

Eine weitere Studie aus Frankreich und der Schweiz untersuchte das Gesamtüberleben (OS) von SS-Patienten (9,8 % auch prä-SS, Stadium IIIB) in Abhängigkeit verschiedener systemischer Therapien (orale Retinoide, Methotrexat, Phototherapie, Histon-Deacetylase-Inhibitoren, Mono- und Polychemotherapie, Mogamulizumab, Brentuximab vedotin, Interferon-α, extrakorporale Photopherese (ECP), allogene Stammzelltransplantation, sowie zu geringer Zahl weitere monoklonale Antikörper wie Lacutamab, Cusatuzumab, Alemtuzumab).^[14] Das mediane OS von mit Mogamulizumab behandelten SS-Patienten (n = 110) betrug 92 Monate (7,7 Jahre), im Vergleich zu 55 Monaten (4,6 Jahren) bei Patienten, bei denen Mogamulizumab kein Teil der Therapiesequenz war (n = 229; p = 0,049).^[14] Die einzigen weiteren Therapien, die ebenfalls mit einem signifikant gesteigerten OS assoziiert waren, waren ECP (medianes OS: 66 vs. 44 Monate, p = 0,012) und Interferon-α (medianes OS: 68 vs. 52 Monate, p = 0,009).^[14] Die TTNT unter Mogamulizumab betrug 24 Monate vs. 7,5 Monaten ohne Mogamulizumab (p = 0,001).^[14]

Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Pneumonie, Fieber, Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion und Zellulitis.^[2]

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Reaktion im Zusammenhang mit der Infusion und Ausschlag (Medikamentenausschlag), zumeist nicht schwerwiegend, mit dem Schweregrad 1 oder 2.^[2]

Schwere Nebenwirkungen waren respiratorische Insuffizienz des Schweregrades 4 (1,1 %), Nebenwirkungen des Schweregrades 5 waren Polymyositis und Sepsis (jeweils 0,5 %).^[2]

Das Sicherheitsprofil von Mogamulizumab in der MAVORIC-Studie war handhabbar und stimmte mit den Berichten vorheriger Studien überein.^[5]

Bei der Behandlung von MF-/SS-Patienten mit Mogamulizumab sind vor allem zwei unerwünschte Ereignisse zu beachten, nämlich Lymphozytopenie und der Mogamulizumab-assoziierte Hautausschlag (mogamulizumab-associated rash, MAR).^[5][13][15] Lymphozytopenie entsteht im Zusammenhang mit dem Wirkprinzip von Mogamulizumab.^[16] In der Zulassungsstudie MAVORIC trat Lymphozytopenie bei 79,3 % der mit Mogamulizumab behandelten Patienten auf.^[5][17] Ein Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Lymphozytopenie und einem verbesserten Ansprechen konnte in einer Post-hoc-Analyse der Zulassungsstudie MAVORIC festgestellt werden.^[17]

MAR betrifft bis zu ein Viertel der behandelten Patienten.^[18] Das klinische Erscheinungsbild äußert sich in follikulotropen (die Haarfollikel betreffend), der Mycosis fungoides-ähnlichen Kopfhautplaques mit Haarausfall (Alopezie), Knötchen auf der Haut (Papeln) und/oder Plaques, Photodermatose sowie Dermatitis.^[18] In der Zulassungsstudie MAVORIC führte das Auftreten von MAR bei 7 % der Patienten zu einem Abbruch der Therapie.^[5] Das Erscheinungsbild von MAR ähnelt dem Progress der zugrundeliegenden Erkrankung. Eine korrekte Differenzierung zwischen Nebenwirkung und Grunderkrankung ist erforderlich, um einen vorzeitigen Abbruch der Therapie zu vermeiden.^[18] Der Entstehungsmechanismus von MAR ist noch nicht abschließend geklärt.^[19] Verschiedene Studien belegen einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten von MAR und einem verbesserten Ansprechen auf die Mogamulizumab-Behandlung.^{[18][19][20][21]}

• Chalid Assaf, Nina Booken, Edgar Dippel, Gabor Dobos, Hans‐Theodor Eich, Claus‐Detlev Klemke, Christina Mitteldorf, Jan P. Nicolay, Sebastian Theurich, Marion Wobser, Rudolf Stadler: Practical recommendations for therapy and monitoring of mogamulizumab patients in Germany. In: JDDG: Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft. Band 23, Nr. 3, März 2025, S. 341–354, doi:10.1111/ddg.15639, PMC 11887012 (freier Volltext). (Praxisempfehlungen deutscher Experten)
• Sk2-Leitlinie Kutane Lymphome (ICD10 C82 - C86). In: AWMF online (Stand 2021-06-30)