Ohmefentanyl

Ohmefentanyl wurde als Isomerengemisch in der zweiten Hälfte der 1970er Jahre in China synthetisiert und 1981 erstmals in der wissenschaftlichen Literatur erwähnt. Ohmefentanyl besitzt vier Chiralitätszentren und kommt daher in acht Stereoisomeren vor, die sich beachtlich in ihrer Wirkung unterscheiden und in der Fachliteratur als F9201 bis F9208 bezeichnet werden. Die Wirkung der einzelnen Isomere wurde in den 1980er und insbesondere 1990er Jahren intensiv untersucht. Das potenteste Isomer ist das (+)-(3R,4S,2′S)-Ohmefentanyl (F9204), das als Analgetikum die 6200–13.000-fache Potenz von Morphin zeigt. Beim opioidabhängigen Affen erreicht F9204 sogar die 20.000- bis 50.000-fache Potenz von Morphin (komplette Unterdrückung des Entzugssyndroms).^[3] Ohmefentanyl bindet selektiv an den µ-Opioidrezeptor.

Die einzelnen Isomere unterscheiden sich beachtlich in ihrer physischen Suchtpotenz, d. h. in ihrer Eigenschaft, unter analgetisch vergleichbar wirksamen Dosen körperliche Abhängigkeit zu induzieren. Zu beachten ist, dass das potenteste und wirksamste Isomer F9204 von allen Isomeren die geringste physische Suchtpotenz besitzt, die unter vergleichbaren Dosen auch deutlich niedriger ist als bei Morphin. Ein analgetisch inaktives Isomer (F9203) kann bei chronischer Gabe ebenfalls körperliche Abhängigkeit hervorrufen. Wegen dieser ungewöhnlichen Eigenschaften werden Ohmefentanyl-Isomere (ähnlich wie auch Dihydroetorphin) in der experimentellen Pharmakologie verwendet, um biochemische Mechanismen der Opioidabhängigkeit zu untersuchen.^[4]

Das 4"-Fluoranalogon (d. h. das Fluoratom wurde am Phenethyl-Ring eingefügt) des (3R,4S,2S)-Isomers ist noch stärker, mit einer analgetischen Potenz, die 18.000-fach höher ist als jene von Morphin.^[5] Mit einer Carboethoxy-Gruppe an der vierten Position des Piperidinrings wäre Ohmefentanyl sogar ein bis zu 30.000 mal stärkeres Schmerzmittel als Morphin.^[6]

Die biochemischen Mechanismen, die der Entwicklung von körperlicher Abhängigkeit bei chronischer Opioidgabe zugrunde liegen, sind vielschichtig und bis heute nur teilweise verstanden. Allerdings hat die Forschung in den letzten 25 Jahren bedeutende Erkenntnisse erbracht, mit denen man diverse Phänomene der Opioidabhängigkeit ansatzweise erklären kann. Ein signifikanter Mechanismus der Abhängigkeitsentwicklung bei chronischer Opioidgabe ist die Hochregulierung, bzw. Supersensitisierung der Adenylatcyclase. Die biochemischen Mechanismen, auf denen diese Hochregulierung und Supersensitisierung beruht, sind komplex und bisher nicht vollständig aufgeklärt. Abhängig von der genauen (Stereo)struktur des Opioids werden bis zu acht Typen der Adenylatcyclase unter akuter, bzw. chronischer Opioidgabe unterschiedlich reguliert. Einige Typen werden unter akuter Gabe über inhibitorische Opioidrezeptoren (Aktivierung von G_i/o-Proteinen) gehemmt und erfahren unter chronischer Opiodgabe eine Hochregulierung, bei anderen Typen verhält es sich umgekehrt.^[7] Zusätzlich wird über exzitatorische Opioidrezeptoren (Aktivierung von G_s-Proteinen) die Adenylatcyclase stimuliert.^[8][9] Durch chronische Opioidgabe wird die Balance zwischen Hemmung, Aktivierung und auch Aktivität der Adenylatcyclase aus dem Gleichgewicht gebracht. Bei Entzug des Opioids (oder einem Provokationstest mit dem Opioidantagonisten Naloxon) entfällt die Hemmwirkung und es resultiert ein Überschuss an cAMP. Bei den Ohmefentanyl-Isomeren variiert die Fähigkeit, durch chronische Applikation und anschließende Gabe von Naloxon einen cAMP-Überschuss (also eine Deregulierung der Adenylatcyclase) zu provozieren, sehr stark. So besitzt das analgetisch potenteste Isomer F9204 eine 2,7-fach höhere Rezeptorbindungsaffinität und eine 4,3-fach höhere analgetische Potenz als das Isomer F9202 (ED₅₀ = 1,06 µg/kg : 4,6 µg/kg), F9202 hat aber eine 140 mal höhere physische Suchtpotenz als F9204 (kumulative ED₅₀: 98,4 µg/kg : 0,7 µg/kg; Testmethode: Entzugsspringen bei Mäusen nach Gabe von Naloxon).^[10]

Ohmefentanyl-Isomere: Analgetische ED₅₀, analgetische Potenz (Morphin = 1), kumulative ED₅₀ (zur Induktion körperlicher Abhängigkeit) und Abhängigkeitsindex im Vergleich zu Morphin^[10]

Ohmefentanyl-Isomere: µ-Rezeptorbindungsaffinität und EC₅₀ Wert zur Induktion eines Naloxon-provozierten cAMP-Überschusses (50 % des Maximums)^[11]

Alle Ohmefentanyl-Isomere haben bei Mäusen in Relation zur analgetischen Dosis eine geringere psychische Suchtpotenz als Morphin (Testmethode: konditionierte Platzpräferenz).^[12] Daraus kann geschlussfolgert werden, dass die zum Missbrauch verleitenden psychischen Effekte (Entspannung, Gefühl der Zufriedenheit, Euphorie) geringer ausgeprägt sind als bei Morphin.

Ohmefentanyl-Isomere: ED₅₀ (Analgesie), analgetische Potenz (Morphin = 1), ED₅₀ (konditionierte Platzpräferenz) und Abhängigkeitsindex im Vergleich zu Morphin^[12]